Terapia de Resistencia a la Insulina.


La Resistencia a la Insulina es la disminución de la capacidad de los tejidos efectores, como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, de responder adecuadamente a las concentraciones circulantes normales de la insulina. En la población general se registra que un 30% de las personas nacen con resistencia a la insulina y un 30% son más sensibles a esta resistencia. Esto es un rango dentro de la población general, lo cual sugiere que hay un grupo de personas que necesitan unas concentraciones muy bajas de insulina para estimular al receptor, las cuales tendrán más posibilidades de desarrollar algunas enfermedades como diabetes mellitus tipo II, enfermedad coronaria, entre otras. Mientras que otro grupo de personas requiere una mayor cantidad de insulina desde un principio ya que son más sensibles al efecto insulínico. Así se encontrara un desorden en la actividad de la insulina, como una disminución de la captación de glucosa al aumento de la elaboración hepática de glucosa.

Existen algunos factores que incrementarían la resistencia a la insulina como: el aumento y el peso, ya que la acumulación de grasa es importante en el desarrollo de la resistencia a la insulina; siendo la obesidad la causa más común, los niveles elevados de ácidos grasos libres, La hiperglicemia. De esta manera aumentan las posibilidades de provocar una resistencia a la insulina con un deterioro de las células del páncreas y el riesgo subsiguiente es desarrollar una diabetes tipo II. La diabetes se manifiesta por un elevado nivel de glucosa en sangre y en la orina. La diabetes mellitus tipo II se caracteriza por hiperglicemia, resistencia a la insulina y un deterioro relativo de la secreción de insulina.
Pueden existir muchas clases de defectos moleculares fundamentales que podrían producir el cuadro clínico denominado diabetes mellitus: anormalidades en el mecanismo de síntesis de la insulina, en el almacenamiento y la liberación, alternativamente, el defecto puede consistir en la utilización de la insulina; unión de la insulina al receptor especifico en la membrana plasmática puede estar perturbada, otra posibilidad es la interacción entre el complejo insulina-receptor y otros constituyentes de la membrana puede ser anormal.En la diabetes tipo II el páncreas conserva inicialmente la capacidad de las células , lo que provoca niveles de insulina desde superiores a normales hasta inferiores a los valores normales, sin embargo con el tiempo las células se vuelven cada vez disfuncionales y no pueden segregar suficiente insulina para corregir la hiperglicemia predominante. Por consiguiente la progresión natural de la enfermedad produce una reducción de la capacidad para controlar la hiperglicemia con una secreción endógena de insulina, los efectos tóxicos de hiperglicemia mantenidos y los niveles elevados de ácidos grasos libres acelera el deterioro de estas células.
Para disminuir la resistencia a la insulina debemos considerar estos elementos:
  • Bajar de peso.
  • Realizar ejercicios.
  • Controlar la glicemia.
  • La adiponectina (esta favorece la insulinosensibilidad.)
  • insulinosensibilizadores (como la metformina, rosiglitazona y tioglitazona.)
  • Agonistas P-PAR delta.

Los insulinosensibilizadores son fármacos que aumentan el efecto de la insulina y disminuyen la resistencia a la misma, reduce la glicemia y la hiperinsulinemia, ya que la celula queda en reposo y disminuye la fatiga de estas células pancreáticas. El primero que apareció fue la metformina (disminución de la glicemia insulinemia), aumenta la captación de glucosa en el músculo esquelético y tiende a acumularse en la pared intestinal, reduciendo la absorción intestinal de glucosa la cual es muy pobre ya que es un irritante gástrico, obteniendo efectos colaterales y contradicciones por lo que es combinada con otros medicamentos. En el estudio DPP (Diabetes Prevention Program) se demostró que individuos de 25 a 44 años que tomaron metformina y los que aumentaron su actividad física disminuyeron los casos nuevos de diabetes a la mitad, mientras que las personas mayores de 60 años la metformina fue menos activa, de esta forma en personas jóvenes fue más efectivo.
Por otra parte La activación de la AMPkinasa la cual es una proteína que está en la mayoría de las células, Se activa por la acción de la 5 adenosina monofosfato, la cual cuenta con dos porciones, una unidad catalítica expresada en alfa 1, alfa 2 encargada del trabajo enzimático y dos unidades reguladoras y . Se expresa en musculo, hígado y corazón. Su función es medir la cantidad de energía que tiene la célula. Por lo tanto en efecto a un aumento de la actividad física y en situaciones de hipoxia, esto provoca la disminución de los fosfatos de alta energía con la consecuente disminución de la relación ATP/ADP y la relación fosfocreatina/creatina en el músculo, lo cual va a activar a una serie de enzimas que van a fosforilar a las Kinasas. Todo ello provoca que la AMPkinasa se fosforile y al fosforilarse se activan, lo que depende de cambios alostéricos en la enzima. Además, disminuye la actividad de las enzimas opuestas, las fosfatasas, que tratan de destruir el efecto de esta enzima.
La activación de la MAPkinasa, induce a un aumento en la traslocación de GLUT4 a la membrana plasmática, lo que provoca en el músculo un aumento en la captación de glucosa. A sí tenemos que el ejercicio permite la captación de glucosa en el músculo por medio de un mecanismo insulinoindependiente, ya que se requiere de un nivel basal muy bajo de insulina, ya que el aumento que ocurre en el ejercicio no depende de esta. Por otro lado aumenta la degradación de ácidos grasos libres en hígado y músculo, esto es de gran importancia porque a menor concentración de estos, en estos tejidos, va disminuir la resistencia a la insulina.
También se presenta una disminución en la producción de glucosa hepática, actuando a nivel de músculo e hígado, lo cual disminuye la lipogénesis, la síntesis de colesterol y los triglicéridos, disminuyendo la actividad de la acetilcoa carboxilasa y SRBP dentro de la célula Algunos estudios certifican que la insulina no explica todo sobre el metabolismo de carbohidratos, ya que existe la activación otros factores como la MAPkinasa; lo cual dio como resultado que la glicemia bajara luego de la administración intraportal de glucosa, a partir de esto se iniciaron estudios para hallar estos sensores glicemicos hepatoportales, no se sabe cuáles son pero sí que al aumentar la glicemia dentro de la circulación portal, ocurren cambios en el nervio vago eferente mediante el cual induce una disminución de la glicemia lo cual ocurre tanto con las inyecciones de glucosa como con las comidas, esta ultima aumentan la captación hepática de la glucosa pues almacena glucosa disminuyendo la ingesta de alimentos por fenómeno de la saciedad, también disminuye la glicemia postprandial y a su vez la secreción de glucagón al igual que la glicemia.
Hay otros transportadores como X1 y el GLUT6-12 estos son importantes receptores glicemicos portales que se asocian con la hiperglicemia postprandial y la patogenia de la diabetes tipo II.
La metformina y la tiazolinedionas actúan de manera diferente ya que la primera actúa por la activación de la AMPkinasa mientras que la última necesita la insulina.
En cuanto a los P-PAR regulan el metabolismo de lípidos y también el de los hidratos de carbono, está en relación con el consumo energético general. Cuando se activa el receptor celular P-PAR aumenta el número y la actividad de los peroxisomas, los cuales son organelos intracelulares que tienen agua oxigenada que (oxida gérmenes y ácidos grasos), persoxidasas y catalasas. Estos ligandos llegan al núcleo y estimulan los receptores P-PAR se estimula y cambia la función genómica, todos los receptores nucleares son dímeros, con una parte de receptor de la vitamina A y otra parte por el P-PAR, estos últimos tienen especificidad de ligando cuando se activan un correpresor que está unido a la molécula, se desprende dejando parte de la molécula abierta para se active y tenga un efecto nuclear. Al ser activados por ácidos grasos largos, fibratos actuaran sobre ciertos genes produciendo cambios en su transcripción. Estos receptores se expresan principalmente en el hígado. El mecanismo hipolipemiante de los fibratos es por la estimulación de estos receptores que aumenta la oxidación beta, aumentando la producción de cetoacidos y disminuyendo los triglicéridos quemando más ácidos grasos.
Receptores P-PAR gamma están en tejido adiposo, corazón, colon, etc. Son estimulados por ácidos grasos y tiazolidinedionas estas últimas son de gran importancia ya que aumentan la diferenciación de los adipocitos, disminuye el tamaño de estos, la resistencia Insulínica,la grasa intraabdominal, y aumenta la adiponectina. El PGS1 se une al receptor P-PAR gamma y el correpresor sale del promotor así aumenta la transcripción de los genes, el glucagón tiende a aumentar la PGS1 y la insulina a disminuirla, al aumentar el glucagón aumenta la PGS1 produciéndose una resistencia a la insulina y ayudando a la producción hepática de glucosa. Otros que se unen al receptor P-PAR gamma son las Tiazolidinedionas se unen al mismo tiempo a la PGS1 produciendo cambios en la transcripción al igual que nuevas proteínas que mejoraran la función de la insulina intracelular ya que este fármaco disminuirá el tamaño de los adipocitos, la grasa intraabdominal y los ácidos grasos séricos, también tiene una acción con el factor de necrosis tumoral ya que este interfiere con el efecto insulínico al alterar la fosforilación.
Receptores P-PAR delta se expresan en el hígado, músculo y tejido adiposo, en los dos últimos aumenta la betaoxidación disminuyendo la masa grasa, tiene un efecto de transporte reverso de colesterol aumentando el transporte de las HDL (colesterol bueno), solo en el músculo disminuye la cantidad de triglicéridos lo cual a su vez disminuye la resistencia insulínica. Este receptor es estimulado por los ácidos grasos al igual que posee un ligando (el agonista farmacológico de Glaxo 501516). Estudios confirman que estos receptores disminuyen la masa adiposa por aumento de las proteínas desacoplantes y previenen la obesidad. Receptores P-PAR alfa queman grasa en el hígado.
Las Tiacolidinedionas atraviesan la membrana nuclear, se unen al receptor P-PAR gamma y, al mismo tiempo, se unen a la PGS1, lo que produce cambios en la trascripción. Se producen nuevas proteínas que mejoran la función de la insulina intracelular. En cuanto a su mecanismo de acción, disminuye el tamaño de los adipocitos, disminuye la grasa intraabdominal y séricos, lo cuales provocaría un aumento en la captación de glucosa en los tejidos y una disminución triglicéridos en hígado y músculo.
Por lo tanto tendrán efectos múltiples ya sea para actuar en el adipocito disminuyendo la secreción de TNF (factor de necrosis tumoral), en las células efectoras interfiriendo y aumentando la fosforilación insulínica y su efecto. En los seres humanos aumentara la producción de adiponectina lo cual será muy beneficioso. En el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos disminuye la liberación de ácidos grasos libres, la producción y el efecto de necrosis tumoral, obteniendo una disminución de la resistencia Insulínica y aumento de la capacitancia adipocítica. Otros efectos pero no metabólicos serian la disminución de la inflamación arterial y la secreción de proteína C reactiva (PCR) esta última se produce en el hígado sobre todo por la estimulación de las citoquininas provenientes de la arteriosclerosis, y una forma de disminuir los niveles séricos de PCR, seria con las rosiglitazona un beneficio para pacientes con riesgos cardiovasculares.


Bibliografía:
  • Dr. Arturo Rolla, Merci Medical Center, Boston, New England; ProfesorAsociado, Escuela de Medicina, U. de Harvard; Miembro Sociedad Médica deMassachusetts, Asociación Americana para el Avance de la Ciencia, AsociaciónAmericana de Diabetes y Federación Internacional de Diabetes.
  • Champe, P, Harvey, R, ferrier, D. (2005) Bioquimica. Cuarta edición. Mexico. Editorial Mc Graw Hill.
  • Striyer, S. Bioquimica. Primera edición 1976. Editorial Reverte, S.A.
  • http://es.scribd.com/doc/55863136/Terapia-de-La-Resist-en-CIA-Insul-Nica


Elaborado por los bachilleres:
ü Jose Manuel Alayón
ü Herce Aliantmar Arias Bazan