Secreción de Glucagón
La secreción de glucagón por las células-α del páncreas juega un rol crítico en la regulación de la glicemia. Esta hormona contrarresta la hipoglicemia y se opone a las acciones de la insulina mediante la estimulación hepática de la síntesis de la glucosa y su movilización, de tal modo que se incrementan las concentraciones sanguíneas de glucosa.
Durante la última década, el conocimiento sobre la fisiología de las células- α ha mejorado mucho, especialmente sobre las moléculas y los mecanismos celulares. En este resumen, hemos agregado recientes descubrimientos sobre la fisiología de las células- α y la regulación de los canales de iones, actividad eléctrica, señales de calcio y liberación de glucagón
Un mejor conocimiento sobre la fisiología de las células- α es necesario para una comprensión integral sobre la regulación de la homeostasis de la glucosa y el desarrollo de diabetes.
El control de la glicemia por los islotes de Langerhan depende de la secreción coordinada de glucagón e insulina, por las células α y β respectivamente. Estas responden a cambios en las concentraciones sanguíneas de glucosa, si se encuentra elevada (hiperglicemia) se activa la secreción de la Insulina por las células β, pero si se encuentra en bajas concentraciones (hipoglicemia) se activa la secreción de Glucagón por las células α. Estas poseen efectos contrarios, la insulina actúa en los músculos, el hígado y el tejido adiposo con un proceso anaeróbico, induciendo la entrada de glucosa en estos y la acumulación de glucógeno y grasa. Para contrarrestarlo, el Glucagón induce un efecto catabólico, mediante la activación hepática de la glucogenolisis y la neoglucogenesis, como resultado la glucosa es liberada a la sangre. Una función anormal de estas células genera fallas en el control de la glicemia, pudiendo desarrollarse diabetes.


Islotes de Langerhans
Se compone de distintos tipos de células, los cuales secretan distintas hormonas, el cual se encarga de la regulación de la homeostasis de la glucosa sanguínea.
  • Células α ---------> Glucagón
  • Células β ---------> Insulina


También existen otras poblaciones celulares como son las células δ, las cuales secretan somatostatina, y las células polipeptidicas (PP), las cuales secretan polipeptido pancreático.

Una característica principal de los Islotes es la localización de sus tipos celulares, siendo las células-β las más céntricas, mientras que las otras poblaciones celulares se distribuyen a los alrededores de estas, para permitir una comunicación entre estas haciéndolas más activas mediante comunicaciones paracrinas

Poseen una vascularización muy abundante, lo cual facilita una respuesta rápida a cambios en las concentraciones de glucosa en la sangre. Las proporciones de las células de los islotes de desigual, correspondiendo a menos del 10% a las células-δ, aproximadamente un 1% de células-PP, mientras que las células-β y las células-α son más abundantes, correspondiendo un 48–59% a las células-β y un 33–46% a las células-α
Las células-α del páncreas están equipadas con un conjunto específico de canales que generan la acción potencial a partir de iones de Na y Ca en la ausencia o a bajas concentraciones de glucosa; esta actividad eléctrica desencadena señalizaciones de Calcio y la secreción de glucagón. Canales de ATP dependientes de Potasio (KATP) juegan un papel fundamental en las células-α, tal como en las células-β, ya que las variaciones extracelulares en la concentración de glucosa genera cambios potenciales en la membrana y en la actividad eléctrica.
Las corrientes de Na son fundamentales para la generación de acción potencial en estas células. Los canales de Na se activan con voltajes de entre ­–30 y –20 mV, y su bloqueo por tetradotoxina conduce a la inhibición de la secreción de glucagón
Adicionalmente, las células-α presentan de manera heterogénea subtipos de canales de Calcio (Ca) con diferentes acciones. Mientras que los canales “L” y “N” han sido reportados en las células-α de ratas, las células-α de ratones expresan otros canales de Ca como son: “L”, “T”, “N” y probablemente “R”. A bajo voltaje se activan los canales tipo “T” los cuales funcionan como los marcapasos iniciales de los potenciales de acción en ratones. Estos se abren cerca de los –60 mV, iniciando el umbral en las células-α. El alto voltaje activa los canales “L y N”, estos se abren cuando los potenciales de membrana exceden de –40 a –30 mV.
Aunque mucho del Calcio necesario por las células-α pasan por los canales tipo “L”, el Calcio requerido para exocitosis en presencia de bajos niveles de glucosa es mediado por los canales tipo “N”. Sin embargo, en la presencia de AMP-cíclico (c-AMP), los canales tipo “L” son los mejores conductos de Calcio.
A bajas concentraciones de glucosa, la actividad de los canales de KATP le brinda a la membrana un potencial cercano a los –60 mV, A este voltaje, los canales tipo “T” se abren, creando una despolarización del potencial de la membrana a niveles tales que los canales de Calcio Tipo “N” y de Sodio se activen para buscar la regeneración de los potenciales. Al entrar el Calcio por los canales tipo “N” se induce la secreción del Glucagón
Sin embargo, el incremento extracelular de los niveles de glucosa aumenta el balance citosolico de ATP/ADP mediante el bloqueo de los canales de KATPdespolarizando la membrana de las células-α con un cambio del potencial, de manera que quedan inactivados. Como consecuencia, la actividad eléctrica, las señales de Calcio y la secreción de glucagón son inhibidas. Por esta razón, la liberación del glucagón por las células-α es mediada por el intermediario de la actividad de los canales de KATP los cuales mantienen el potencial de la membrana en un rango estable para la regeneración de la actividad eléctrica.
Regulación de la función de las células-α por la glucosa: ¿efecto directo o paracrino?
Si la glucosa inhibe las células-α directamente o por mecanismos paracrinos ha sido un tema de debate, y, probablemente, el nivel predominante de control puede depender de la situación fisiológica.Parte de esta controversia se debe también a las divergencias que se encuentran en el acoplamiento estímulo-secreción de diferentes modelos animales.En ratones y humanos, la acción directa de la glucosa sobre las células-α ha sido probado en células aisladas bajo condiciones donde los efectos paracrinos son insignificantes, yenislotesintactosincubadascondiferentesinhibidores dela señalizaciónparacrina. Por otra parte, los estudios demuestran que la glucosa inhibe la secreción de glucagón con concentraciones inferiores a las necesarias para la activación de las células-β y la liberación de la insulina. Esto es gracias a la presencia de los transportadores de alta afinidad pero baja capacidad por glucosa SLC2A1 en las células-α y a los transportadores de alta capacidad x glucosa SLC2A2 en las células-β


Regulación de la secreción de glucagón por ácidos grasos y AminoácidosLa teoría de la lipotoxicidad y el rol de la obesidad en la inducción de la diabetes ha incrementado el interés en la interacción entre las función de los islotes y los Ácidos Grasos, poco se conoce sobre los efectos de la regulación de estos en las células-α comparado con lo conocido sobre las células-β. Estudios iniciales sugieren un efecto inhibitorio de la secreción de glucagón, estudios más recientes indican que una exposición corta de los Ácidos Grasos sobre las células-α estimula la liberación de esta hormona. Esta estimulación va a depender de la longitud de la cadena, configuración espacial y el grado de saturación de los Ácidos Grasos.

Además de los Ácidos Grasos, los Aminoácidos también son reguladores importantes de las células-α. Aminoácidos tales como: la arginina, alanina y glutamina son estimuladores potenciales de la secreción de glucagón. Sin embargo, pocos aminoácidos tales como la isoleucina actúan como inhibidores, mientras que la leucina tiene un efecto doble: una estimulación positiva a concentraciones fisiológicas y negativa a niveles elevados.


Regulación de la secreción del glucagón: autocrina, paracrina y señales endocrinasLa distribución espacial de las células-α y la organización vascular en el islote mantiene una comunicación intercelular importante a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. Además de la insulina, glucagón y somatostatina, gránulos secretores de las células de los islotes contienen otras moléculas con actividad biológica, que se liberan al espacio extracelular por exocitosis, activando receptores de la superficie en la misma célula, en células de los islotes vecinos, o en células distantes dentro del islote a través del sistema vascular.
Varios mecanismos paracrinos se activan a altas concentraciones de glucosa como resultado de la estimulación de las células β y δ, y por lo tanto, pueden participar en la inhibición de la liberación de glucagón inducida por glucosa

Insulina y zinc
Uno delos mecanismosparacrinosmásimportanteresponsabledela inhibición dela liberación de glucagónse lleva a cabopor la insulina, actuandoa través devarias vías.
Por lo tanto, varias piezasde evidenciaindicanquela insulinainhibe laliberación deglucagón, principalmente mediante la alteración del potencial de membrana de las células-α
La insulina es almacenada dentro de los gránulos secretores formando hexámeros estables alrededor de dos átomos de Zinc (Zn). Luego de la exocitosis, esto cristales hexamericos son expuestos a un cambio de pH desde 5.5 a 7.4, ocurriendo una disociación y liberación de ambos átomos de Zn; estos actúan como moduladores de la función de las células-α, aunque su forma de actuar es controversial.

Somatostatina y Glucagón
La somatostatina es producida por diversos tejidos adicionales a la población de células-δ de los islotes y trabaja con un inhibidor tanto de la secreción de glucagón como de insulina.
Además de los efectos de la insulina y la somatostatina en las células-α, el glucagón en si mismo trabaja como mensajero extracelular. Se ejerce una retroalimentación positiva que estimula la secreción autocrina tanto de las células aisladas de ratón como en las células-alteradas por un incremento en la exocitosis asociada a un aumento de los niveles de c-AMP
Una gran carga de la hormona “péptido similar al glucagon-1” (GLP1 por sus siglas en ingles”glucagon-like peptide 1”) es liberada por las células “L” del intestino delgado luego de la ingesta de comida, estimulando la producción de insulina y inhibiendo la liberación de glucagón. Debido a este efecto dual, la GLP1 es un potencial agente terapéutico en el tratamiento de pacientes diabéticos que manifiestan dependencia de insulina así como una hiperglucagonemia.
Otros mensajeros extracelulares
El neurotransmisor “acido γ-aminobutirico” (GABA) es otro modulador de las células-α. Este se acumula en las células-β en vesículas y es liberado por exocitosis dependiente de Calcio, estimulando un rector “GABA tipo-A” en los alrededores de las células-α. La activación de estos receptores se asocia a la entrada de corrientes de Cloruro (Clˉ) que hiperpolarizan la membrana plasmática de las células-α, disminuyendo así la liberación de glucagón
Regulación Neuronal
Los islotes de langerhans están altamente inervados por nervios simpáticos y parasimpáticos, los cuales responden rápidamente a una condición hipoglicemiante y de protección ante un posible daño cerebral. Algunos nervios terminales almacenan y liberan los neurotransmisores clásicos como son la acetilcolina y la noradrenalina (norepinefrina) así como también diversos neuropeptidos, los cuales estimulan o inhiben la secreción de glucagón dependiendo del mensajero neuronal liberado. Por ejemplo, la noradrenalina incrementa la secreción de glucagón. La activación simpática puede inducir la liberación de adrenalina desde la medula adrenal, con la potencial estimulación de la secreción de glucagón.

Factores que afectan la secreción del glucagón.
Estimulantes
Inhibidores
  • Aminoácidos, principalmente los glucogénicos: alanina, serina, glicina, cisteína y treonina.
  • CCC, gástrica
  • Cortisol
  • Ejercicio
  • Infecciones
  • Estrés
  • Estimulantes β-adrenérgicos
  • Teofilina
  • Acetilcolina
  • Glucosa
  • Somatostatina
  • Secretina
  • AGL
  • Cetonas
  • Insulina
  • Fenitoina
  • Estimulantes α-adrenérgicos
Fuente: Fisiología Medica, William F. Ganong. Editorial “El Manual Moderno” 1982. Pág. 284


Síntesis de Glucagón
El glucagón deriva de los péptidos preproglucagon, GLP1 y GLP2, estos son codificados por el gen preproglucagon el cual es expresado en el sistema nervioso central, en las células L intestinales y las células-α. Luego es cortada por la prohormona convertasa (PC) la cual es responsable de la maduración de la hormona de preproglucagon que genera todos estos péptidos.
La regulación de la expresión del gen de glucagón no ha sido estudiada tan extensamente como el gen de la insulina. El efecto inhibidor de la insulina sobre la secreción de glucagón también ha sido confirmado en la expresión genética y se produce a nivel transcripcional
Receptor de Glucagón y cascada de señalización
El receptor de glucagón es un receptor transmembrana de 7 dominios, asociado a una proteína G de tipo “S” con tres subunidades α, β y γ, la cual, al unirse el glucagón a su receptor, sufre un cambio conformacional promoviendo que la subunidad α, que se encuentra asociada a un GDP, lo libere y tome un GTP del medio intracelular, esto promueve una disociación del complejo α-GTP de las subunidades β-γ. El complejo α-GTP interactúa con la Adenilato Ciclasa, activándola, la cual forma AMPciclico (c-AMP) a partir de ATP tomado del medio intracelular liberando Pirofosfato (PPi). El c-AMP interactúa con las subunidades reguladoras de la Proteína Quinasa A (PKA) promoviendo una disociación de las subunidades reguladoras, dejando expuesto el sitio activo de las subunidades catalíticas, las cuales son capaces de fosforilar a proteínas diana con la finalidad de incrementar la glicemia en sangre, ya que hablamos de una hormona hiperglicemiante.
El Glucagón y el control de la glucosa en sangre
La principal acción del glucagón ocurre en el hígado cuando los niveles de insulina descienden y se activan múltiples pasos para la regulación del metabolismo. El glucagón estimula la neoglucogenesis y la glucogenolisis, con el incremento de la glucosa hepática y con un apropiado incremento de la glucosa en el cuerpo y el cerebro, este a su vez, disminuye la glicolisis y la glucogenogenesis. Estas acciones en el hígado son reguladas por la activación de la Adenilato Ciclasa (AC) y la vía de la PKA.


Enzimas reguladas por el Glucagón
Glicolisis y Neoglucogenesis
Glucogenolisis y Glucogenogenesis
Activa
Inhibe
Activa
Inhibe
  • Glucosa-6-Fosfatasa
  • Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
  • Fructosa-1,6-Bifosfatasa
  • Fosfofructoquinasa 1
  • Piruvato Quinasa
Glucógeno Fosforilasa
Glucógeno Sintasa

Adicionalmente, la presencia de glucagón en sangre, es capaz de activar a la Lipasa Sensible a Hormona (LSH) presente en hígado y en tejido adiposo, la cual desesterifica los Triasilgliceroles (TAG) en ácidos grasos libres y glicerol, este glicerol puede ser utilizado en el hígado en la vía neoglucogenica, mientras que los ácidos grasos libres se convertirán en energía por la vía de la β-oxidación. Sin embargo, estos ácidos grasos, también pueden convertirse en cuerpos cetonicos mediante cetogenesis, y de esta forma garantizar la entrada de energía al cerebro.



Realizado por Br. Miguel Basso
Bibliografia utilizada:
  • William F. Ganong, Fisiologia Medica, Editorial El Manual Moderno, 8va edicion, 1982
  • A.C. Guyton, Tratado de Fisiologia Medica, Editorial Interamericana, 6ta Edicion, 1984
  • Jeremy M. Berg, John L Tymoczko, Lubert Stryer; Bioquimica; Editorial Reverte, 6ta Edicion, 2008
  • Secreción de Glucagon