PRODUCTOS DE LA GLUCOSILACIÓN AVANZADA (PGA) Y DIABETES MELLITUS.
Se ha demostrado que las complicaciones tardías de la diabetes mellitus están asociadas a acumulaciones de PGA. Los PGA constituyen un grupo de moléculas que aparecen en los tejidos y la sangre de los pacientes diabéticos como consecuencia de la reacción de los monosacáridos con los aminoácidos básicos de las proteínas y algunos lípidos.
Al reaccionar el grupo aldehído de un monosacárido y el grupo amino terminal de las proteínas, se forma una base de Schiff, las cuales son inestables y sufren un reordenamiento intramolecular lento que forma los denominados compuestos de Amadori (cetoaminas o fructosaminas) en una reacción reversible.
La continuidad de las condiciones que originan los compuestos de Amadori, favorecen su acumulación y su transformación, por reacción de Maillard (no enzimática e irreversible), en los PGA, que son moléculas químicamente estables que no se degradan en caso de que la glicemia retorne a sus valores normales. Esto ocurre fundamentalmente en proteínas de larga vida media bien sea el colágeno, la elastina y la mioglobina o en proteínas de la sangre como la hemoglobina y en otros compuestos aminados como la fosfatidileanolamina, presente en las LDL.
Los PGA se clasifican en dos grupos, según su estructura molecular:
  • Moléculas con estructura de anillo imidazol:
  1. a. 2-(2-furonil)-4(5)-(2-furanil)-1H-imidazol (FFI).
  2. b. 1-alkil-2-formil-3,4-diglicosilpirrol (AFGP).
  • Moléculas con estructura de anillo pirrol:
  1. a. 5-hidroximetil-1-alkilpirrol-2-carbaldehído (pirralina).
  2. b. Carboximetil-lisina (CML).
  3. c. Pentosidina.
Estas moléculas imprimen una coloración marrón a las proteínas y pueden fluorescer al ser estimuladas con longitudes de onda de 370nm y emitir luz entre 440 y 460nm.
Su propiedad química más importante es la de formar puentes intercatenarios entre las proteínas, alterando así sus funciones biológicas. Por ejemplo:
  • Ø La hemoglobina aumenta su afinidad por el oxígeno.
  • Ø La albúmina disminuye hasta un 50% su afinidad a las drogas hipoglicemiantes orales.
  • Ø En el cristalino resulta en opacidad.
  • Ø Las LDL disminuyen su afinidad a los receptores encargados de su depuración, produciéndose un aumento de sus niveles circulantes, lo que favorece su deposición en el endotelio.
  • Ø El colágeno glucosilado es menos sensible a degradación enzimática, imposibilitando el reciclamiento normal del tejido dañado.
  • Ø En la membrana basal glomerular se modifica la flexibilidad, carga eléctrica y permeabilidad capilar, causando nefropatías, cuyo signo clínico es la proteinuria.
  • Ø Los PGA inducen la producción de mRNA que codifica para el factor de crecimiento endotelial, que a su vez promueve la aparición de microaneurismas y lesiones propias de retinopatía diabética.
  • Ø Los PGA también se asocian a la formación de cuerpos amiloides, que se depositan en las células, los islotes pancreáticos por ejemplo, y alteran sus funciones.
PGA, aterosclerosis y diabetes mellitus.
El aceleramiento del proceso aterosclerótico está íntimamente ligado a la patogenia de la macroangiopatía diabética y sus consecuencias, bien sea la cardiopatía isquémica, la angiopatía o enfermedad vasculocerebelar.
Los trastornos lipídicos se reconocen como la primera causa de aterosclerosis. Sin embargo, los aumentos de las VLDL, IDL y LDL no son los únicos responsables. Los cambios oxidativos y el depósito de PGA en las lipoproteínas podrían estar asociados a la patogenia de la enfermedad.
Se ha determinado que los niveles de PGA obtenidos de las LDL de sueros de pacientes diabéticos se presentan aumentos significativos si se les compara con los de personas no diabéticas. Estas moléculas pueden encontrarse tanto en la fracción lipídica (fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) como en la fracción proteica de las LDL. En los diabéticos, las Apo-PGA se incrementan más del doble y los niveles de lípidos-PGA en más de 4 veces.
Algunos estudios han realizado hallazgos que apoyan la relación causal entre la acumulación crónica de PGA y el desarrollo de aterosclerosis, a saber:
Investigaciones in vitro con cultivos celulares han descrito la relación entre las Apo-PGA y los lípidos-PGA con los diferentes procesos que conducen a la formación de placas de ateroma.
Por su parte, estudios in vivo en conejos diabéticos a los que se les extrajo albúmina-PGA de la sangre y se le inyectó a conejos no diabéticos, divididos en dos grupos (dieta rica en colesterol y dieta balanceada), sistemáticamente por 4 meses, demostraron que en ambos grupos; independientemente de la dieta, hubo aparición de ateromas multifocales, depósito masivo de gotas de lípido en el endotelio y expresión fuertemente positiva de moléculas de adhesión a células vasculares tipo 1 (VCAM-1) y de moléculas de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1).
Los PGA son eliminados del plasma por vía renal, ya sea por filtrado glomerular y excreción por la orina o siendo destruido a nivel de los túbulos contorneados proximales. Los resultados arrojados por las investigaciones antes señaladas, han dado lugar a la hipótesis de la existencia de una vía metabólica para el reciclaje de los tejidos y células, modificados por la glucosilación, donde intervendrían los macrófagos, células mononucleares con sus receptores específicos, la sangre como vehículo de transporte hacia el órgano blanco de la vía, el riñón. Ello plantea, que los pacientes diabéticos con insuficiencia renal son más susceptibles a complicaciones cardiovasculares por aceleración de la ateromatosis.
La acumulación de tejidos ricos en PGA estimulan, al entrar en contacto con TCR, la producción de citocinas. Estas, contribuyen al daño celular, conjuntamente con los macrófagos encargados de fagocitar los fragmentos y restos celulares liberados.
Los péptidos-PGA así liberados viajan por la circulación sanguínea y llegan al riñón para ser eliminados o degradados (no se conoce el mecanismo predominante). Es por ello que, un aumento en la producción de PGA mayor que la velocidad de reciclaje, o una alteración renal, favorecerían el acumulo de estas moléculas en las LDL y el colágeno, contribuyendo al desarrollo y progresión de aterogénesis.
Interferencia de los PGA con el Oxido Nítrico (ON).
El ON es una molécula liberada por las células endoteliales para la relajación del endotelio, además de intervenir en los procesos de isquemia y reperfusión que ocurren en la microcirculación. Se le reconoce, además, un efecto cardioprotector al inhibir la agregación plaquetaria, la adherencia y activación de neutrófilos y también participa en la depuración de los radicales superóxidos.
Algunos estudios indican que los PGA formados en la matriz vascular pueden interferir químicamente en la acción del ON, ocasionando un defecto en la relajación vascular, que podría explicar el desarrollo de hipertensión y el rápido envejecimiento de pacientes diabéticos.
Los PGA unidos al colágeno reaccionan e inactivan el ON. En la diabetes inducida experimentalmente se observa un patrón de apagamiento del efecto del ON a nivel subendotelial. En animales no diabéticos a los que se les ha suministrado PGA presentan vasodilatación. Los PGA modificados bloquean, in vitro, el efecto proliferativo del ON en cultivos de células de músculo liso vascular y de células mesangiales.
Prevención de los efectos perjudiciales de los PGA.
Se han realizado diversas investigaciones orientadas a la búsqueda de fármacos que contrarresten la formación de PGA, así como sus efectos perjudiciales a nivel tisular.
Eble y colaboradores, demostraron que la lisina libre inhibe la polimerización de las proteínas glucosiladas y competir en los sitios glucosilados que aún no se entrecruzan. Sensi y colaboradores, lograron reducir in vitro el contenido de los productos iniciales de la glucosilación sobre el colágeno con la utilización de D-Lisina. El empleo de inhidores de aldorreductasas con la finalidad de inhibir la biosíntesis de fructosa ha sido demostrado por datos que han sugerido la unión de moléculas de fructosa al colágeno.
El punto de inflexión en la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus, radica en el demostración de los efectos de la aminoguanidina sobre los PGA, en 1986. La aminoguanidina es una molécula de bajo peso molecular y nucleofílica, capaz de inhibir el entrecruzamiento intracatenario de los polipéptidos ocasionados por los PGA, así como los entrecruzamientos entre proteínas plasmáticas y el colágeno, dados por la misma causa.
Diversos estudios han demostrado la eficacia de los compuestos estructuralmente similares a las hidrazinas en la prevención de los efectos de los PGA in vivo. Estos son capaces de interactuar con los grupos carbonilos de diversos compuestos biológicos (glucosa, piridoxal y muchos cofactores). Se basa en la presencia de un grupo amino terminal que reacciona con los intermediarios de la reacción de glucosilación.
Estudios experimentales han constatado que puede prevenir la nefropatía diabética en animales, disminuyendo la excreción de albúmina. También inhibe la peroxidación de los lípidos in vivo, al bloquear las modificaciones oxidativas de las LDL y su captura por parte de los macrófagos. Se ha determinado, en estudios con conejos, que estas moléculas pueden reducir la aterogénesis sin alterar los niveles séricos del colesterol.
La aminoguanidina inhibe la desaminación de la metilamina, que da como producto el formaldehído y el peróxido de hidrógeno, al bloquear la acción de la enzima aminooxidasa semicarbazida-sensible que cataliza dicha reacción. Dicha enzima aumenta su actividad en pacientes diabéticos y en hepatopatías, y sus productos son citotóxicos y responsables de daño en células endoteliales. El formaldehído es un agente fijador de proteínas que induce el entrecruzamiento intercatenario por la formación de puentes metileno, ocasionando importantes modificaciones estructurales. Por ello, una producción exagerada de formaldehído sanguíneo puede contribuir con el endurecimiento de los vasos sanguíneos.
La aminoguanidina también ha sido utilizada en otras enfermedades donde se ha demostrado la participación de los PGA, tal como en la amiloidosis asociada al tratamiento hemodialítico; complicación que se presenta en pacientes (diabéticos o no) con insuficiencia renal crónica terminal. El acumulo de β-2-microglobulina-PGA en el colágeno y otros tejidos, representa la patogenia de dicha complicación renal.
Actualmente también se estudia la inhibición de la glucoxidación, como alternativa terapéutica. Este mecanismo está estrictamente conectado a la glucosilación, ya que en ambos existe unión de azúcares reducidos a los grupos aminos libres de las proteínas. Esto justificaría el uso de agentes quelantes que inhiban la generación de radicales OH libres como lo es el EDTA, DETAPAC y antioxidantes como los tocoferoles y el ácido ascórbico, que paralelamente contrarresten la glucoxidación.
En trabajos recientes se afirma que la dieta diario contiene glucotoxinas, que representan intermediarios en la formación de los PGA, contribuyendo al daño micro y macrovascular del diabético. También se asevera, que la dieta convencional tiene alto contenido de PGA modificados, los cuales se incrementan durante la cocción. Dichas glucotoxinas se originan por reacción de Maillard en frutas, pastas, dulces, entre otros.
Las glucotoxinas exógenas podrían provenir también del humo del tabaco. Cerami y colaboradores, han concluido que las glucotoxinas extraídas de soluciones acuosas de tabaco y el humo disuelto, contenían productos de glucosilación muy reactivos que rápidamente inducirían la formación del PGA, en proteínas in vitro e in vivo. Las glucotoxinas del humo pueden absorberse rápidamente a nivel alveolar y reaccionar con proteínas del suero como las Apo-B, con lo que se refuerza la hipótesis de la relación entre el tabaquismo y la aterosclerosis.

Resumen elaborado por: Br. Lorena Arrien Álvarez.
Bibliografía consultada: