Metabolismo en el Tejido Adiposo


El tejido adiposo es considerado la mayor reserva de energía en forma de Triacilgliceroles, los cuales son movilizados a través del proceso de Lipolisis, proporcionando combustible para otros órganos y llevando sustratos para el hígado en el proceso de Glucloneogénesis (glicerol) y en la síntesis de lipoproteínas (ácidos grasos libres).
La liberación de glicerol y ácidos grasos desde el tejido adiposo depende principalmente de la Lipasa Sensible a Hormonas (HSL), que es regulada por hormonas tales como la insulina y la catecolamina.
La mayor parte de los Triacilgliceroles vienen de lípidos dietarios, secretados desde el intestino como Quilomicrones, o formados en el hígado en forma de VLDL. Sin embargo, una menor parte es sintetizada en adipocitos desde carbohidratos (Lipogénesis).
Entre las comidas, los triglicéridos son movilizados en el tejido adiposo a través de la Liposlisis, la cual hidroliza los triacilgliceroles en ácidos grasos ligados a la albumina plamatica, para que sean utilizados por los adipocitos, músculos e hígado.
El metabolismo en el tejido adiposo regulado por hormonas y otros factores como el estado nutricional del individuo (alimentación, ayuno) y ejercicios físicos.

Síntesis y Almacenamiento de Triglicéridos

  • Lipogénesis De Novo (DNL)
La Lipogénesis De Novo (DNL) consiste en la síntesis de moléculas de ácidos grasos a partir de sustratos no lipídicos, principalmente carbohidratos (mayormente la glucosa).
Ese proceso ocurre en los tejidos hepático y adiposo. A el tejido hepático es considerado un contribuyente menor para el proceso lipogénico cuando comparado con la disponibilidad de triglicéridos en el consumo oral. Sin embargo su actividad se ve incrementada ante una dieta rica en carbohidratos, sobre todo en individuos obesos y sujetos que presentan Diabetes tipo II hipertrigliceridemicos.
El aporte del tejido adiposo está menos definido en ese proceso, pero ahí se encuentran las enzimas llaves para la síntesis de ácidos grasos: la Ácido Graso Sintasa (FAS) y la Acetil coA Carboxilasa 1 (ACC1).
La regulación de la DNL es hormonal: la insulina y la glucosa estimulan la lipogénsis de novo, mientras que el glucagon y los ácidos grasos poliinsaturados la inhiben. La regulación en los adipocitos ha sido muy poco desarrollada. Una dieta alta en carbohidratos incrementa la DNL, mientras que una dieta rica en grasas la disminuye.

  • Captación de Ácidos Grasos desde el Plasma
La mayoría de los ácidos grasos utilizados por los adipocitos para la síntesis de triacilglicéridos proveen del plasma, tanto como ácidos grasos no esterificados ligados a albumina, como triglicéridos incorporados en lipoproteínas como los Quilomicrones (post-prandial) y VLDL (post-absorvente).
Los ácidos grasos son liberados de las lipoproteínas gracias a la acción hidrolítica de la enzima Lipoproteína Lipasa (LPL), cuya expresión y actividad en el tejido adiposo se incrementa cuando el individuo se alimenta con una dieta alta en carbohidratos. La obtención de ácidos grasos depende de los receptores de VLDL que se expresa en el adipocito y enlaza lipoproteínas ricas en Apoproteína E (Apo E).

  • Síntesis de Triacilgliceroles
Los ácidos grasos de cadena larga no pueden difundirse pasivamente a través de la membrana plasmática, por lo tanto su obtención por adipocitos requiere procesos específicos. Para eso, los adipocitos amarillos expresan varios transportadores que facilitan y regulan esa conducción a través de la membrana: la Proteína CD36, la Proteína Transportadora de Ácidos Grasos (FATP) y la Proteína de Enlace de Ácidos Grasos a Membrana Plasmática (FABPm).
La transferencia de ácidos grasos mediada por proteínas de unión de lípidos citoplasmáticas, las Proteínas Enlazadoras de Lipídicos (LBPs o FABPs), sólo ocurre por medio de una interacción membrana-proteína. En el adipocito amarillo se expresan dos tipos de LBP: Adipocito LBP (aP2) y Queratinocito LBP (KLBP). Siendo la KLBP expresada en otros tipos de célula.

  • Producción y Esterificación de Acil-Coenzima y Glicerol-3P
La síntesis de triglicéridos requiere glicerol y ácidos grasos, los cuales son transformados en Glicerol-3P y Acil-CoA respectivamente, para ser utilizados como sustratos. El Glicerol-3P es producido desde la glucosa, a través del proceso de glicolisis y del la glucogénesis.
La Glucosa entra en los adipocitos pasando por los transportadores Glut1 y Glut4 controlados por la insulina, promoviendo la translocación de estos transportadores almacenados intercelularmente hacia la membrana. La proporción de de Glicerol-3P producido varía de acuerdo al estado nutricional del individuo (Alimentado o en Ayuno)
En los adipocitos, la biosíntesis de triacilgliceroles cuenta con la esterificación sucesiva de los grupos alcohólicos del Glicerol-3P por las enzimas: Glicerol-3P Aciltransferasa (GPATs); 1-Acilglicerol-3P aciltransferasa (AGPATs) y Diacilglicerol Aciltransferasa (DGATs), toda ella involucradas en la síntesis y presentes en diferentes isoformas codificadas por diferentes genes.
En el tejido adiposo las isoformas más abundantes son GPAT1, GPAT2, AGPAT2, DGAT1 Y DGAT2. Esta biosíntesis toma lugar en los microsomas al igual que las enzimas involucradas.

  • Lipolisis
Durante la Lipolisis intracelular, los Triglicéridos se descomponen de manera gradual en Diacilgliceroles y Monoacilgliceroles, formando por fin tres moléculas de ácidos grasos libres y una de glicerol. Mayormente los triglicéridos son completamente hidrolizados sin embargo pueden encontrarse hasta 10% parcialmente hidrolizados., lo que se denomina “Lipolisis Incompleta”.
En el tejido adiposo la enzima limitante de esa hidrólisis es la Lipasa Sensible a Hormonas (HSL), regulada internamente por una fosforilación reversible. La cascada lipolitica consiste en un conjunto de pasos que conllevan a la activación de la HSL:
1) Catecolaminas y Reguladores Endocrinos y Paracrinos de Lipolisis se unen a sus receptores de membrana. Las Catecolaminas son reguladoras de las funciones de las células de grasa.
2) Receptores adrenérgicos son acoplados a la Adenil Ciclasa por el complejo Proteína G lo cual estimula la lipolisis
3) La estimulación de la Adenil Ciclasa incrementa la concentración de AMPc intracelular
4) Ese incremento promueve la activación de la Proteína Quinasa A (PKA) dependiente de AMPc, quien a su vez va a activar la HSL.
5) La HSL hidroliza los triglicéridos en diglicéridos y monoglicéridos.
6) Los Monoacilgliceroles son finalmente hidrolizados a Ácidos Grasos Libres y Glicerol por una lipasa no especifica.

El nivel de AMPc en los adipocitos es regulado por la Enzima Fosfodiesterasa III (PDE-3), la cual rompe esta molecula en 5’AMP. El Glicerol resultante de la Lipolisis casi no es reutilizado en el tejido adiposo, sin embargo es transportado a otros tejidos (principalmente el hepático) para ser metabolizado.
Después de dejar la membrana del adipocito, los ácidos grasos se unen a proteínas de transporte para poder ingresar a la circulación puesto que estos son insolubles en agua.

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  • Perilipinas
Las Perilipinas son fosfoproteínas que cubren la superficie de las gotitas de almacenamiento en los adipocitos amarillo y pardo, y de las células esteroidogenicas. Esas proteínas no se encuentran en otros tipos de tejido, aunque algunos de ellos presenten gotas de almacenamiento lipidico.
Las Perilipinas están codificadas por un solo gen (Plin) y su expresión se incrementa durante la diferenciación del Preadipocito a Adipocito. Las formas alternativas de Splicing del mRNA resultan en dos isoformas en los ratones: Perilipina A y Perilipina B, que comparten un grupo amino terminal común y presentan distintos dominios carboxi terminales.
Esas fosfoproteínas enlazan fuertemente a las gotas de lípidos, necesitando para removerlas el uso de detergentes. Una de las acciones de la Perilipina A es proteger a los Triglicéridos en contra la hidrólisis, incrementando el almacenamiento de estos.
Las Perilipinas son fosforiladas de distintas maneras para incrementar los niveles de AMPc intracelular. La fosforilación coordinada de la HSL y de las perilipinas induce a la Lipolisis. Cambios conformacionales en la estructura de las perilipinas fosforiladas permiten que se exponga el núcleo de lípidos que esta protege, facilitando su hidrólisis.

  • Estimulación e Inhibición de la Lipolisis
Las Catecolaminas estimulan marcadamente la Lipólisis en el hombre, estas pueden llegar al tejido adiposo a través de la circulación general (como la Adrenalina) o por inervación simpático (especialmente la Noradrenalina). Otras hormonas estimulan la Lipólisis por medio de Receptores de Acoplamiento G, aunque su efecto es muy pequeño. Esas hormonas incluyen la Hormona Tiroidea (TSH), Glucagon y la Colecistoquinina.
La insulina es una hormona antilipolítica por excelencia, ella estimula la obtención de glucosa y también estimula la obtención de ácidos grasos libres a través de la acción de la LPL, inhibiendo así la Lipólisis, además de estimular la Síntesis de Ácidos Grasos De Novo. El primer paso para la acción de la insulina es el enlace a su receptor de membrana, lo que desencadena una serie de procesos intracelulares gracias a receptores de autofosforilación por la activación de la Tiroquinasa.
La inhibición también es inducida por el Factor Insulínico de Crecimiento 1 (IGF1), sin embargo, su importancia fisiólogica es incierta; puede inhibir la Lipólisis a través de la vía PIK-3. La adenosina producida por el tejido adiposo inhibe a la HSL, esta hormona tiene receptores que inhiben la enzima Adenilclicasa vía Proteínas Gi. Las Prostaglandinas E1 y E2 son inhibidores de la Lipólisis y su efecto es mediado por las proteínas Gi.

  • Diferencias Regionales en la Lipólisis
Muchos estudos han mostrado que en el tejido adiposo el metabolismo ocurre de forma heterogenea. La actividad lipolítica más alta de las Catecolaminas se encuentra en la grasa viceral, en segundo lugar en la grasa subcutánea abdominal y en tercer lugar, con actividad más baja, la grasa subcutánea de tejidos periféricos. El efecto de la Insulina en el tejido omental es más bajo que en el tejido subcutáneo. La adenosina y la prostaglandina E, contribuyen al descenso de la función lipolítica de los adipocitos omentales.
Las diferencias regionales de los depósitos de grasa subcutáneos son más pronunciadas en las mujeres que en los hombres, mientras que las diferencias regionales en la Lipólisis de los diferentes depósitos son más pronunciadas en sujetos obesos.

  • Modulaciones Fisiólicas del Metabolismo de TAG
Después de la comida, las grasas son absorvidas por el intestino y segregadas desde la circulación incluidas en Quilomicrones. Algunos ácidos grasos son sintetizados por el hígado y adipocitos a través de la Lipogénesis De Novo. En los adipopcitos, los ácidos grasos son almacenados en forma de triglicéridos, mientras que el hígado estos son llevados hacia la síntesis de triacilgliceroles.
La enzima Palmitoil Carnitina Transferasa I cataliza la producción de cadenas largas de Acil-Carnitina a partir de ácido graso y carnitina, dicha enzima es inhibida por altas concentraciones de Malonil-CoA.
Los ácidos grasos segregados como triglicéridos son incorporados en las VLDL, al llegaral endotelio capilar estos triglicéridos son hidrolizados por la LPL, liberando ácidos grasos que serán llevados al tejido muscular para oxidación, síntesis de TAG y secreción de VLDL.
El depósito de grasa en tejido adiposo es estimulado por la proteína de simulación de acilación (ASP) quien incrementa la síntesis de TAG estimulando a la aciltransferasa de diacilglicerol (regula el último paso de la síntesis te TAG) y también incrementando membranas de transporte de glucosa por la translocación de sus transportadores intracelulares hacia superficie celular. ASP juega entonces un papel importante en cuanto al desalojo de TAG desde el plasma y en el almacenamiento de AG en el tejido adiposo.
En situaciones de post absorción (ayuno durante la noche) y el ayuno como tal, existe una gran demanda de AG libres y la oxidación de lípidos supera el 70% del gasto tola de energía corporal, por esto podemos decir que los AG libres son el combustible primario para el hígado, corteza renal, múculo esquelético y corazón.
En ayuno, hay un incremento en la lipólisis causado por: disminución de las concentraciones de insulina y un aumento en la acción lipolítica de las catecolaminas.
En ayuno, hay un incremento en la lipólisis causado por: disminución de las concentraciones de insulina y un aumento en la acción lipolítica de las catecolaminas.

Realizado por:
Br. Mayara Barboteo
Br. Vanessa Bakit

Bibliografia:
http://www.ama-med.org.ar/obesidad/CAP-2_TEJIDO%20ADIPOSO.pdf
http://www.em-consulte.com/showarticlefile/80310/index.pdf