Genes y Diabetes

La Diabetes Tipo 2 (DT2) pertenece a un grupo de alteraciones metabólicas de carácter heterogéneo con grado variable de predisposición hereditaria y participación de diversos factores ambientales. La DT2 se caracteriza por hiperglucemia persistente debido a la resistencia a la acción de la insulina o por la deficiencia en la producción de la misma, afectando el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas.
En la última década, la Diabetes Tipo 2 (DT2) se ha convertido en uno de los problemas principales de salud en el mundo, el riesgo de padecerla es mayor en quienes consumen una alimentación hipercalórica, tienen vida sedentaria y antecedentes familiares con DT2.
La búsqueda de un gen único causante de la DT2 ha sido infructuosa, sin embargo, hay avances importantes en la identificación de genes relacionados a la DT2 denominados genes candidatos. El procedimiento usual de asociación consiste en seleccionar uno o más genes con base a su función o relación biológica,buscando variantes en la secuencia del ADN que se asocien con el fenotipo de la enfermedad. Hasta ahora se conocen más de 250 genes relacionados con DT2, entre estos destacan genes que codifican para proteínas involucradas en la señalización de la insulina, en el transporte de glucosa, en la síntesis de glucógeno, en la síntesis y absorción de ácidos grasos y en la diferenciación adipocítica.

La aplicación de las técnicas de biología molecular ha propiciado la búsqueda de marcadores genéticos asociados a diversas enfermedades y síndromes para un diagnóstico y tratamiento oportuno. Sin embargo, el factor limitante a la fecha ha sido la disponibilidad de verdaderos marcadores genéticos de causalidad para las distintas enfermedades multigénicas como la DT2. Con la información de la secuencia completa del genoma humano ha sido posible realizar genotipificaciones empleando los denominados polimorfismos de un solo nucleótido o SNP (“single-nucleotide polymorphisms”) para realizar a gran escala estudios de asociación con la enfermedad. Posterior a la identificación de los SNP, es necesario identificar el gen asociado a la DT2. Esta tarea puede ser laboriosa debido a que la distancia entre SNP suele ser tan grande que incluye hasta 10 genes. Una vez que el mapeo fino ha revelado el gen asociado al padecimiento, se busca la funcionalidad analizando el nivel de expresión delgen en el tejido específico y el análisis de la proteína correspondiente en el paciente. El estudio de asociación permite efectuar una clara discriminación acerca de su contribución directa (causalidad) a la patología o su asociación.
En contraste con la diabetes tipo 1 que tiene una estrecha relación con los genesdel sistema HLA, en la DT2 no ha sido posible establecer un gen único involucrado con la enfermedad. A la fecha se ha demostrado la participación de diversos alelos en las regiones cromosómicas 1q25.3, 2q37.3, 3p24.1, 3q28,10q26.13, 12q24.31, y 18p11.22 con una asociación significativa y se han descrito más de 250 genes relacionados con la DT2. Entre éstos destacan los genes que codifican para las proteínas involucradas en la señalización de la insulina, en el transporte de la glucosa, en la síntesis del glucógeno, en la síntesis y absorción de los ácidos grasos y en la diferenciación de los adipocitos.

Polimorfismos más frecuentemente asociados con la DT2
A) CALPAÍNA 10(CAPN10)

Aunque sólo se conocen algunas repercusiones de los polimorfismos en la funcionalidad del gen CAPN10, en la actualidad es uno de los pocos genes que parece estar asociado no sólo al riesgo de padecerla, sino también a la causalidad de la DT2, al demostrarse que es una parte importante del sistema de secreción de la insulina. Se han demostrado varios polimorfismos en el gen de la CAPN10, asociados con el riesgo a padecer DT2, particularmente el SNP43, el 19 y el 63, siendo el polimorfismo SNP43 el que se asocia con un riesgo tres veces mayor de padecer diabetes en sujetos México- americanos y en poblaciones del norte de Europa. Sin embargo, este hallazgo ha arrojado resultados variables en otras poblaciones con el genotipo G/G o el genotipo G/A + A/A. Al parecer estos polimorfismos están asociados con una disminución de los mensajeros para la CAPN10 a nivel de músculo y en estados de resistencia a la insulina.

B) RECEPTOR ACTIVADOR DE LOS PEROXISOMAS (PPAR)
Los PPARs son factores de transcripción que pertenecen a la subfamilia de receptores a hormonas nucleares. Los PPARs forman heterodímeros con los receptores X de los retinoides (RXRs) y regulan la transcripción de varios genes. Existen varios subtipos como el PPAR-alfa,el PPAR-delta y el PPAR-gamma. ElPPAR-2 participa en la regulación del almacenamiento de los ácidos grasos en el adipocito y se expresa principalmente en el tejido adiposo blanco y en menor cantidad en el tejido adiposo café y en el músculo. El polimorfismo Pro12A la se ha asociado con mayor riesgo de obesidad y con mayor índice de cintura-cadera (ICC). Varios estudios lo han relacionado con bajo índice de masa corporal (IMC), con una mejor sensibilidada la insulina y una reducción en la frecuencia a padecer DT2.
C) COACTIVADOR-1DEL PPAR-g 2 (PGC-1)

El PGC-1 es una proteína nuclear involucrada en el metabolismo oxidativo en la mitocondria. Se han identificado dos subtipos el a y el b. El subtipo a se descubrió como un gen termorregulador en el tejido adiposo café y posteriormente se demostró que interviene en múltiples etapas de diversos procesos metabólicos como la biogénesis mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis. El PGC-1 participa en la expresión de los transportadores de glucosa (GLUT-4) y en la gluconeogénesis hepática. Recientemente se ha descrito que el polimorfismo Gly482Ser también tiene relación con el riesgo de padecer DT2.
D) PROTEÍNAS DESACOPLADORAS (UCP) Y RECEPTOR b3 ADRENERGICO (ADRb3)
Las UCP2, UCP3 y el receptor3 adrenérgico (ADR B3) son proteínas involucradas en regulación del balance de energía controlando negativamente la secreción de la insulina con una disminución del ATP generado en el metabolismo de la glucosa. Recientemente se demostró que el polimorfismo Gly866A la contribuye a la variación en los niveles de secreción de la insulina en plasma. Así mismo, se ha demostrado que el polimorfismo Cys55Thr de UCP3 se asocia con obesidad y DT2 en sujetos caucásicos franceses.
E) SUSTRATO DEL RECEPTOR DE LA INSULINA-1 (IRS-1)
EL IRS-1 es una proteína citosólica, se expresa en casi todo los tejidos y tiene varios sitios de fosforilación, uno al receptor de insulina y el otro aldominio SH2 de la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI-3 cinasa) para la activación y translocación de los transportadores de glucosa. La variante Gly972Arg delIRS-1 es la más frecuente en pacientes con DT2. Diversos datos sugieren que este polimorfismo, está relacionado con un defecto en la interacción entre laPI-3 cinasa lo cual afecta el control de la glucosa. Los portadores de G972R muestran características similares a los sujetos con síndrome de resistencia a la insulina como niveles altos de triacilgliceroles, de ácidos grasos libres, de la relación colesterol total/C-HDL (colesterol de la lipoproteínas de altadensidad), de la presión sanguínea sistólica, microalbuminuria y en el grosorde la íntima-media, así como niveles muy bajos de insulina. Esta variante contribuye al riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica asociada con la DT2 produciendo anormalidades metabólicas relacionadas a la resistencia a la insulina. El polimorfismo Thr608Arg al parecer contribuye a la resistenciaa la insulina por daño en la señalización metabólica a través de las vías dependientes de la PI-3 cinasa.
F) RECEPTOR DE LA SULFONILUREA [“CASSETTE” QUE UNE ATP, SUBFAMILIA C,MIEMBRO 8 (ABCC8)] /(SUR1)

Las sulfonilureas son fármacos ampliamente usadas como hipoglucemiantes orales que promueven la secreción de insulina en los pacientes con DT2 e interactúan con el receptor de sulfonilureas de las células beta pancreáticas e inhiben la conductancia del canal de potasio dependiente de ATP (K(ATP)). El ABCC8 o SUR1 es un miembro de la super familia de ATPasas de tráfico o “cassettes” que unen ATP. El polimorfismo G/A en el nucleótido 9, cosegrega con el fenotipo de la hipoglucemia hiperinsulinémica persistente infantil. El polimorfismo Glu506Lys reportado en pacientes filandeses con hiperinsulinemia congénita autosómicadominante y produce una reducción, aunque no la pérdida completa, de la actividad del K(ATP) con pérdida de la capacidad secretora de la insulina en la etapa temprana adulta .
G) GRELINA
La grelina es el ligando endógeno del receptor para la hormona de crecimiento(GHSR) y se relaciona con la regulación de la liberación de la hormona decrecimiento (GH) de la pituitaria y de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento hipotalámica (GHRH). En este gen se han reportado diversos polimorfismos en niños altos y obesos, donde las variantes Leu72Met y Arg51Gln se asocian con una baja secreción de la insulina inducida por glucosa y con un alto índice de masa corporal.
H) ADIPONECTINA

La adiponectina (Acrp30) es una hormona secretada por los adipocitos que regula la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos. Controla el metabolismo del peso corporal, a través de la acción de la insulina en el músculo e hígado, incrementando la oxidación de los ácidos grasos en el músculo. El polimorfismo Arg112Cys se asocia con altos niveles de adiponectina en plasma. Se han reportado también 12 SNPs en el gen de la adiponectina (apM1) siendo el SNP10 el más frecuente en sujetos obesos.


Elaborado por:
Br. Hilmar V. Abreu M.

Bibliografía:

http://computo.sid.unam.mx/Bioquimica/PDF/2005/03/g_81-86_GenesDT2.pdf