Fisiopatología de la dislipidemia en el síndrome metabólico.


El síndrome metabólico (SM) es un trastorno multifactorial en el que influyen principalmente la obesidad y el sedentarismo. La Organización Mundial de la Salud se basa para la clasificación de la diabetes y sus complicaciones en el Panel de Tratamiento para Adultos del Programa Nacional para la Educación sobre Colesterol (tabla 1). El SM es mucho más frecuente en adultos mayores de 60 años, sin embargo hay ciertos factores como el sexo, el índice de masa corporal mayor a 25 kg/m² y el índice cintura-cadera mayor a 0.91, y la disposición genética dependiendo de la etnia. Un ejemplo es el caso de los indios Pima, los cuales se mudaron a Arizona hace casi 1000 años desde México, y luego de adoptar el estilo de vida occidental se volvieron más susceptibles a desarrollar el SM en comparación con las tribus que se quedaron en Suramérica .no obstante, el SM puede acarrear otras complicaciones cardiovasculares, por lo que es importante su diagnóstico oportuno para poder anticiparse a futuras enfermedades en quienes lo padezcan.
Dislipidemia.
La dislipidemia es característica de la resistencia a la insulina, definida como:

a) Aumento de los ácidos grasos libres (AGl) en suero.
b) Elevación en los valores de triglicéridos (TG) en suero.
c) Bajos valores de HDL en suero.
d) Aumento de LDL pequeñas y densas en suero.
e) Incremento de loas apoproteínas B100 y B48, disminución de las apo A.
La dislipidemia en un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular (EC). Los bajos niveles de HDL y la hipertrigliceridemia se han relacionado con el infarto del miocardio y el accidente cerebro vascular (ACV) en pacientes con síndrome metabólico (SM). La hiperglucemia y los bajos niveles de HDL en el ayuno son útiles para predecir la enfermedad coronaria obstructiva (ECO). La dislipidemia en pacientes con SM puede ser causada por la combinación de la disminución del catabolismo de partículas de apoB, lo que lleva a la sobreproducción de VLDL apoB-100 y el aumento de la eliminación de HDL apoA-1. Estas anomalías pueden ser consecuencia de la resistencia a la insulina, que mediante una cascada de eventos conduce a éste fenotipo característico.
Incremento de AG libres.

Es producto de la deficiencia en la incorporación de los AGl a los TG en el tejido adiposo, conocido como esterificación inadecuada. Ya que el adipocito no puede retener el exceso de AG, éstos fluyen hacia el hígado. Estudios demuestran que el metabolismo de los AG en el hígado es pieza clave en el desarrollo de la resistencia a la insulina.

El tejido adiposo, además de ser un almacén de energía en forma de TG, cumple con una función endocrina liberando adipocitoquinas, proteínas que aumentan en la obesidad (excepto la Adiponectina, que disminuye).
Adipocitoquinas:
  1. Leptina.
  2. Angiotensinógeno.
  3. Factor de necrosis tumoral alfa (TFNα).
  4. Interleucina 6.
  5. Inhibidor del activador del plasminógeno-1.
  6. Factor transformador del crecimiento β.
  7. Adipsina.
  8. Adiponectina.
  9. Resistina.
El tejido adiposo es fuente de Proteínas Transferidoras de Ésteres de Colesterol (PTEC), capaz de mediar la transferencia de ésteres de colesterol de lipoproteínas ricas en ellos a otras lipoproteínas ricas en TG. En sujetos obesos, la actividad de la PTEC se encuentra aumentada.

Aumento de los TG/TAG.
La síntesis hepática de TAG es estimulada en estado de resistencia a la insulina por el flujo excesivo de AGl de la periferia al hígado. Esto conlleva a la producción y secreción de VLDL ricas en TAG y de apoB.
El montaje de las VLDL en el hígado si encuentra relacionado a la disponibilidad de TAG y de colesterol. Existen dos tipos de VLDL: las VLDL2, partículas pequeñas asociadas a los niveles de colesterol, y las VLDL1, que son más grandes y su producción es inhibida por la insulina. Cuando se produce la hiperinsulinemia en el estado de resistencia a la insulina, el hígado se vuelve resisitente al efecto inhibidor de la insulina.
La obesidad visceral se ha identificado como predecesora de la resistencia a la insulina, que lleva a dos eventos:
  1. El adipocito visceral se vuelve sensible al efecto de la hormonas lipolíticas glucocorticoides y catecolaminas. La actividad lipolítica en aumento libera muchos más AGl en el sistema PORTA, que son conducidos al hígado.
  2. Incremento en la producción de apoB, lipoproteína principal de las LDL.
Por su parte, el ensamblaje de las VLDL es complejo y comprende dos pasos:
  1. La pequeña lipoproteína VLDL 2 que contiene pequeños TAG es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso (RER).
  2. El núcleo de TAG se agrega al cruzar el RER y el REI (retículo endoplásmico liso) formando la VLDL1.
La subida en los niveles de VLDL en suero es consecuencia también de la disminución en la actividad lipolítica de la Lipoproteína Lipasa (decrecida en el estado de resistencia a la insulina), el contenido de apoC-II y la relación apoC-II/apoC-III (moduladores de la Lipasa) en las VLDL. Estudios sugieren que el aumento de TAG en el SM no es sólo causa del aumento del flujo de AGl al hígado, sino que depende de otros factores aún no identificados con exactitud.
LDL pequeñas y densas.

En el estado de resistencia a la insulina (estado RI), las partículas de LDL suelen encontrarse dentro de los parámetros normales, sin embargo existe un tipo de LDL de composición anormal (pequeña y densa) producto de la hipertrigliceridemia. Las pequeñas LDL no son detectadas hasta que los niveles sanguíneos de TAG superan los 1.5mmol/Lt. Bajo estas condiciones, al ser hidrolizadas las VLDL1, se acumulas las LDL con un cambio en la conformación de su apoB. Las LDL anormales no se unen a los receptores de LDL, entonces permanecen más tiempo en la circulación.
La PTEC reemplaza los ésteres de colesterol por TAG en las LDL y las HDL. Las LDL ricas en colesterol son hidrolizadas por la lipasa hepática generando pequeñas y densas LDL. Las propiedades proaterogénicas descubiertas en las pequeñas LDL son:

  1. Reducen la eliminación de las LDL por los receptores de LDL.
  2. Incrementan la capacidad de contención de la pared arterial.
  3. Incrementan la susceptibilidad a la oxidación.
Las pequeñas LDL poseen la misma cantidad de apoB en su superficie que las LDL normales, sin embargo su composición de apoB es relativamente mayor que en las normales. Por esta razón el estudio del Johns Hopkins sobre enfermedad coronaria considera más significativa la presencia de un exceso en los niveles de apoB para el pronóstico de ECO.
Bajo HDL.
Cuando los niveles de TAG aumentan, el intercambio de TAG por ésteres de colesterol mediado por la PTEC entre las VLDL y las HDL incrementa, se producen HDL ricas en TAG y por ende más propensas a ser catabolizadas. Otra forma de disminuir los niveles de HDL en el cuerpo podría deberse al estado de RI que inhibe la síntesis de apoA en el hígado. El estado de RI puede además desestabilizar la unión del ATP al transportador a cassette A1 (proteína transmembrana que induce el flujo de fosfolípidos intracelulares hacia la apoA unida a ella para la formación de HDL), las mutaciones es esta proteína transportadora se asocian a la enfermedad de Tangier.
Las personas con SM pueden, aun teniendo niveles normales de TAG en ayunas, presentar respuestas anormales a la grasa de la dieta. La terapia con drogas hipolipemiantes puede incrementar los niveles de HDL.
Lipemia Postprandial.
En el estado RI el efecto antilipolítico de la insulina en el tejido adiposo es débil. Esto causa un aumento en el flujo de AGl extendido alrededor de 8 horas luego de la alimentación. La RI también tiene efectos sobre los quilomicrones:
  • La regulación negativa de la expresión de los receptores de LDL.
  • Incremento de la síntesis hepática de colesterol y la secreción de VLDL.
La abundancia de VLDL eleva la competencia entre los quilomicrones y las VLDL por los receptores hepáticos, dificultando la absorción de los quilomicrones por esa vía. La perturbación el os niveles de TAG en la sangre está relacionada con la homeostasis de colesterol. El contenido hepático de colesterol proviene de la síntesis endógena y la absorción intestinal, cuando la absorción intestinal aumenta, disminuye la síntesis y viceversa. En sujetos con SM, la absorción intestinal es mucho menor, por lo que la síntesis hepática de colesterol y la secreción de VLDL aumentan. La dislipidemia se encuentra asociada a las enfermedades cardiovasculares.
Síndrome metabólico, hiperlipidemia familiar combinada y diabetes mellitus tipo 2.
Diabetes Mellitus tipo 2.
Los primero que ocurre en el complejo desarrollo de la diabetes tipo 2 es la RI, que podría ser consecuente con la obesidad. Cuando la secreción de insulina del páncreas se vuelve insuficiente aparece la hiperglucemia. Las personas obesas desarrollan diferentes tipos de RI y no todas desarrollan intolerancia a la glucosa, sin embargo el factor que se cree más significativo es la predisposición genética. Las anomalías lipídicas de la diabetes son similares a las del SM pero mucho más severas:
a) Incremento de los TAG y de los AGl en suero.

b) Dificultad para la inducción celular de glucosa debido a la lipotoxicidad.
c) Aumento de las pequeñas y densas LDL.
d) Descenso d las HDL.
El 80% de los diabéticos tipo 2 puede fallecer por enfermedad cardiovascular.

Hiperlipidemia familiar combinada (HFC).
Pacientes con HFC presentan anomalías del SM:
  • Variable expresión de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
  • Es un desorden aterogénico que afecta al 1%-2% de los pobladores occidentales y al 10% de pacientes con infarto prematuro del miocardio.
  • Descrito en familias con sobrevivientes de infarto del miocardio, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o trastorno monogénico.
  • Contiene las tres grandes anomalías de SM: a) incremento de lipoproteínas ricas en TAG, b) escases de HDL, y c) ascenso del nivel de pequeñas y densas LDL.
  • La HFC se asocia a la RI y la gran actividad lipolítica de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos.
  • Disminución de la actividad de la Lipasa Hepática.
  • La RI se relaciona con el fenotipo de las HDL anormales pero no con la producción de apoA-II ó apoA-I.

Tratamiento de la dislipidemia en el SM.
Incluye intervenciones farmacológicas y no-farmacológicas.
Cambio del estilo de vida:
  • Menos consumo de alcohol, más ejercicio y bajar de peso.
  • La reducción de la grasa visceral aumenta la catálisis de las LDL apoB y reduce su secreción.
  • Con la baja de peso disminuye la lipogénesis hepática.
  • Reducir el índice de masa corporal a menos de 25 Kg/m².
  • Reducción de la ingesta de calorías diarias, colesterol y grasa saturadas.
  • Se ha demostrado la relación de la alta absorción de colesterol con la pérdida de peso corporal.
  • Compensación de la baja relación entre campesterol/colesterol presente en el SM.
  • El propósito de la nueva dieta es controlar los niveles de TG, colesterol y apoB-48 relacionados con la mala absorción intestinal de colesterol.
  • Mucha ingesta de ácidos grasos omega 3 (6 a 12 gr/día) para reducir los TAG.

Fármacos reductores de lípidos:
  • Uno de los propósitos de la terapia es aumentar el catabolismo de apoB, y disminuir su secreción.
  • Aumento de la síntesis de apoA-I
  • Uso de niacina, que reduce los niveles celulares de AMPc inhibiendo la lipólisis en los adipocitos, bloquea la síntesis de apoB, estimula el transportador a cassette A1, y reduce la actividad de la lipasa sensible a hormona que hidroliza las HDL.
  • Uso de fibratos, disminuyen el colesterol y los TAG, aumentan las HDL, induce el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TAG, reducción de los niveles plasmáticos de apoC-III, aumento de la actividad de la lipoproteína lipasa, estimula la expresión de apoA-I y apoA-II.
  • Los fibratos activan a los receptores nucleares proliferadores de peroxisomas, que inducen la beta oxidación de ácidos grasos.
  • Los receptores activadores de proliferación de peroxisomas también incrementan la cantidad de receptores de barrido en los monocitos, utilizados para la eliminación de moléculas extrañas.
  • Los fibratos posiblemente influyen en los factores hemostáticos y marcadores inflamatorios, así como indicadores de la mejora biológica de la pared vascular, todos estos como efectos cardioprotectores.
  • Uso de estatinas, que disminuyen la tasa catabólica de la apoA-1 e inhiben la síntesis de colesterol en la celular.
  • Uso de agonistas de los receptores activadores de proliferación de peroxisomas γ, como las glitazonas, que inducen la expresión de la lipoproteína lipasa en los tejidos.
  • Y el uso de inhibidores de la PTEC, como torcetrapid y jtt-705, ambos fármacos experimentales aún.

Terapia combinada:
  • Estatinas con fibratos.
  • Estatinas y niacina.
  • Estatinas y aceite de pescado.
  • Estos tratamientos han tenido reportes de aumentar los riesgos de miopatías y rabdomiolisis, se consideran terapias seguras.
  • Las combinaciones de estatinas (10-40mgr/día), fenofibratos (200 mgr/día) y bezafibratos (400 mgr/día) tienen alta efectividad contra dislipidemias aterogénicas .
  • Los factores de riesgo que pueden inducir a una miopatía producida por la terapia combinada serían: edad avanzada, hipotiroidismo, elevada ingesta de alcohol, enfermedad hepática o renal, ser de sexo femenino, dosis incontroladas de niacina y fibratos acompañados de otros medicamentos (ciclosporina, inhibidores de proteasas, o metabolismo de drogas a través de citrocromos P450). En cuanto a estos riesgos es necesario informar a los pacientes.

Elaborado por:
Br. William Jesús Acevedo Dolugar

Bibliografía:
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000396.htm
http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/nutriweb157.htm

Oscar Lozano Castañeda. Adipocitoquinas.revista de endocrinologia y nutricion Vol.10, No.3. pp 147-150. sociedad mexicana de nutricion y endocrinologia.

G. D. Kolovou, K.K. Anagnostopoulou, D. V. Cokkinos. pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. postgrade medical journal. London. UK.