TEJIDO ADIPOSO

  • Efecto del Glucagón / Epinefrina

El tejido adiposo no dispone de receptores para el glucagón, por lo que el mensajero químico que desencadena las reacciones metabólicas en ayuno en este tejido es la epinefrina, a través de receptores B-adrenérgicos tipo 3, que están acoplados a proteínas Gs similares a las del receptor 7tm de glucagón en otros tejidos.
La epinefrina, a través de la cascada del cAMP logrará activar a la PKA, exponiendo sus unidades catalíticas y haciéndola capaz de fosforilar a diferentes enzimas, promoviendo o inhibiendo su actividad enzimática.
En primer lugar se menciona la capacidad de la PKA de fosforilar directamente a la lipasa sensible a hormonas, activando esta enzima e iniciando el proceso de lipólisis, aún mas, la PKA es también la responsable de fosforilar a las perilipinas, activando su acción fijadora de dicha lipasa a la gota de lípido en el adipocito, permitiendo que catalice diferentes reacciones lipolíticas.
La epinefrina también es responsable de la inhibición de la Acetil-Coa Carboxilasa, mediante la fosforilación de PKA a sus monómeros, inhibiendo la actividad enzimática en el proceso lipogenico.

  • Efecto de la Insulina

El adipocito posee receptores para la insulina, lo que permite la activación de la PKB, en especial cuando esta hormona hipoglucemiante se encuentra elevada en el torrente sanguíneo. La primera consecuencia de la presencia en grandes concentraciones de dicha hormona será, a través de la cascada de la insulina, la promoción causada por PKB de los transportadores GLUT 4 en vesículas a la membrana plasmática, mostrándose y así permitiendo gran paso de Glucosa al citosol, disponiendo así de sustrato la Hexoquinasa para iniciar el proceso glucolitico.
Esta regulación positiva permite que incrementen en el citosol las concentraciones de Gliceraldehido 3 Fosfato, producto de la reacción catalizada por la aldolasa, que genera un intermediario llamado Dihidroxiacetona fosfato. La alta concentración de esta especia permita la formación de Glicerol 3 Fosfato a través de la Glicerol 3P Deshidrogenasa. Este Glicerol a su vez, le proporciona el sustrato a una aciltransferasa, aumentando la velocidad del proceso de reesterificacion de Ácidos Grasos.
La piruvato quinasa, enzima que cataliza el paso de Fosfoenolpiruvato a piruvato es regulada positivamente por las fosfatasas fosforliladas por la PKB, pasando a su forma catalítica activa y finalizando el proceso de la Glucolisis, generando también ATP por cada molécula de Fosfoenolpiruvato.


TEJIDO MUSCULAR
El tejido muscular carece de receptores para Glucagón. Es por esto que sus rutas metabólicas son independientes en estado de ayuno de dicha hormona, pero dependientes de la Epinefrina.


  • Efecto de la Insulina:

El tejido muscular bajo presencia de altas concentraciones de insulina lleva a cabo los siguientes procesos metabólicos: glucolisis, glucogenogénesis y β oxidación.
Algunas de las enzimas responsables de catalizar ciertas reacciones en estos procesos son reguladas por modificaciones covalentes, es decir, por la fosforilación y desfosforilación de sitios específicos en su estructura, activándolas o inhibiéndolas.
Gracias a los receptores de insulina presentes en el tejido muscular la concentración de esta hormona hipoglucemiante es capaz de desencadenar en este tejido una serie de reacciones que conllevaran a la activación de la PKB (cascada de la insulina).
Esta protein quinasa B mediante su acción fosforilativa activa a dos enzimas determinantes para que se lleven a cabo los procesos ya mencionados.
Una de ellas es la fosfodiesterasa, la cual actúa sobre el AMPc escindiendo un enlace especifico que convierte a la molécula en AMP lineal, la cual no puede unirse a las subunidades reguladoras de la PKA, induciendo concomitantemente una disminución de la actividad de la cascada del AMPc desencadenada por hormonas como el glucagón. La otra enzima es la protein fosfatasa que directamente regula a las enzimas de estos procesos.
En la glucolisis hay dos enzimas regulables, la fosfofructoquinasa I y la piruvato quinasa. La fosfofructoquinasa I aumenta su actividad en presencia de la fructosa 2,6 bisfosfato, que actúa como modulador alostérico positivo de esta. Este modulador es producto de la acción catalítica de la enzima dual, que tiene actividad quinasa (fosfofructoquinasa II) y fosfatasa (fructosa 1,6 bifosfatasa), llevada a cabo por su unidad quinasa. Las fosfatasas activadas por la insulina desfosforilan a la enzima gracias a la acción de la protein fosfatasa.
En la glucogenogénesis la enzima regulable es la glucógeno sintasa, que en su estado desfosforilada se activa, uniendo las moléculas de glucosa para formar glucógeno; dicha desfosforilación es medida por la protein fosfatasa.

TEJIDO HEPATICO

  • Efectos del Glucagón

En ayuno, las células alfa del páncreas secretan glucagón. Esta hormona se une a receptores 7TM acoplados a proteínas G en los hepatocitos desencadenando la cascada del AMPc (descrito en la sección algo mas), activándose finalmente la protein quinasa A (PKA).
En el hígado, la PKA fosforila a varias enzimas, activándolas o inhibiéndolas. Por lo tanto, dicha quinasa ejerce una regulación coordinada en diferentes rutas metabólicas que se producen en el tejido hepático.
La primera regulación coordinada está relacionada con la degradación y síntesis de glucógeno. La PKA fosforila a la glucógeno sintasa, inactivándola, y como consecuencia de ello se inhibe la glucogenogénesis o síntesis del glucógeno; a su vez, fosforila y activa a la fosforilasa quinasa la cual fosforila a la glucógeno fosforilasa, activándola, promoviendo así la degradación del glucógeno (glucogenolisis).
Se produce una segunda regulación coordinada, de la glucólisis y la neoglucogénesis. La PKA fosforila a la fosfofructoquinasa II (enzima dual), estimulando su actividad fosfatasa, degradándose la fructosa 2,6 bisfosfatasa, principal modulador alostérico positivo de la Fosfofructoquinasa I (cataliza la reacción de fructosa 6 fosfato a fructosa 1,6 bifosfato), y formando fructosa 6 fosfato. También se activa y fosforila a la fructosa 1,6 bifosfato fosfatasa y a la glucosa 6 fosfato fosfatasa, contribuyendo al aumento de la velocidad de la neoglucogénesis. Otra enzima regulable por modificación covalente reversible en la glucólisis es la piruvato quinasa, la cual fosforilada se inactiva, disminuyendo la velocidad de este proceso metabólico.
Por último, la PKA fosforila a la Acetil- CoA carboxilasa, inhibiéndola, lo que conlleva a una disminución de la concentración de Malonil–CoA, que en condiciones de alta concentración inhibe a la acil carnitina transferasa I. Esta última enzima al no estar inhibida facilita el ingreso de los ácidos grasos, que provienen de la lipólisis en el tejido adiposo, a la mitocondria para su ulterior oxidación. El aumento de la concentración de Acetil-CoA estimula alostéricamente a la piruvato carboxilasa formándose oxalacetato, que junto al aumento de coenzimas reducidas (NADH) favorecen la producción de malato. El malato sale de la mitocondria al citosol a través de un transportador específico. Una vez en el citosol es reoxidado a oxalacetato y NADH por la enzima malato deshidrogenasa citosólica; a partir del oxalacetato se forma fosfoenolpiruvato por acción de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, para la neoglucogénesis.

  • Efectos de la Insulina


El hígado dispone de transportadores GLUT 2 en su membrana, esto significa una libre incorporación de Glucosa independientemente de la concentración de insulina o glucagón en el torrente sanguíneo. Este aumento de glucosa favorece su fosforilación por la glucoquinasa (inicio de Glucolisis). En lo que si jugara un papel importante la insulina será en la activación de las fosfodiesterasas a través de su cascada, las cuales convertirán el cAMP en AMP lineal, disminuyendo la concentración de estas primeras en la célula y reduciendo así la actividad de PKA, teniendo un efecto neto de disminución de glucosa sanguínea como se explicara más adelante.
La PKB activa, producto de la fosforilación de la PDK, resultado final de la cascada de la insulina, actúa sobre una fosfatasa provocando su activación. Dicha enzima se encarga de desfosforilar a la Glucógeno sintasa, pasando a su estado catalítico activo y por tanto permitiendo el inicio de la glucogenogénesis; simultáneamente, se desfoforila también la fosforilasa quinasa, inactivándola y así inhibiendo el proceso glucogenolitico.
Por medios no muy bien conocidos, la PKB activa a las fosfatasas como bien se dijo anteriormente. Estas fosfatasas además catalizan la desfosforilación de la Fosfofructoquinasa II (enzima dual), favoreciendo su actividad quinasa, lo cual aumenta la formación de fructosa 2,6 bifosfato, que es el regulador positivo de mayor injerencia de la fosfofructoquinasa I, así como también esas fosfatasas desfosforilan la piruvato quinasa; resultando todo en un incremento neto de la velocidad de la vía glicolitica formando piruvato y a partir de él, aceti-Coa por medio de la piruvato deshidrogenasa que también se activa por medio de las fosfatasas.
En presencia de insulina, se desfosforilan también los monómeros de la Acetil-Coa carboxilasa, y promovidos por Citrato se polimerizan, alcanzando esta enzima su activación y ejerciendo su actividad catalítica en la formación de Malonil-Coa, sustrato para la Lipogenesis. A su vez, el malonil inhibe alostéricamente a la acil carnitina transferasa I, enzima reguladora del proceso de B-oxidación por ser la que permite la entrada del Acil a la mitocondria.
La reesterificacion de Ácidos grasos también se ve favorecida por la presencia de insulina: al promover todo lo antes mencionado, en especial el proceso de glucolisis, aumenta la concentración en el citoplasma de Dihidroxiacetona 3P, intermediario para formar Gliceraldehido 3P, y que a través de la Glicerol 3P Deshidrogenasa se convierte Glicerol 3P (necesario para la reesterificación de Ácidos Grasos, que se combinan con colesterol, fosfolipidos y proteínas para formar VLDL)
En la mitocondria, el aumento de Acetil-Coa al ciclo de Krebs ocasiona un aumento de la oxidación de coenzimas en la cadena respiratoria, lo cual aumenta la relación ATP/ADP. Éste primero inhibe de manera alostérica a la isocitrato deshidrogenasa, desplazando las reacciones hacia la formación de citrato, y al existir un transportador para dicha especie, sale hacia el citosol. Esta es la fuente del citrato que, como fue explicado anteriormente, promovía la polimerización de la Acetil-Coa Carboxilasa, pues es un “indicador “ de que están satisfechos los requerimientos energéticos de la célula, es decir, que hubo formación de ATP.


RESISTENCIA A LA INSULINA
La obesidad, pese a lo que dicen y opinan muchas personas, es un estado de buena nutrición. El problema es que el paciente se mantiene en ese mismo estado que la grasa almacenada no se utiliza durante la fase de ayuno del ciclo, por lo que se acumula tejido adiposo. Esto genera siempre algún grado de resistencia a la insulina, en la cual los tejidos no responden a dicha hormona, ya sea porque la cantidad de sus receptores disminuye, o porque la respuestas posteriores a la interacción hormona-receptor son defectuosas (activación de los transportadores de glucosa). Las células del tejido adiposo producen dos hormonas: factor alfa de necrosis tumoral y la resistina, que al parecer son las responsables de la inducción a la resistencia de la insulina; este hecho pasa desapercibido ante un examen de laboratorio pues, al ser el problema los receptores de insulina, mientras las células B del páncreas produzcan suficiente hormona una persona obesa tendrá una glicemia y lipoproteínas en sangre normales.
Sin embargo, esta condición puede dar como resultado el desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 2, donde la cantidad de insulina producida no es suficientemente alta para sobrecompensar la resistencia del tejido a ella. En estos casos es necesario entonces administrar insulina exógena.



Realizado por:
Br. Mary Carolina Antonetti
Br. Luis Betancourt
Br. José Alejandro Betancourt


Bibliografía utilizadaDEVLIN, Thomas. (2008). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas. Editorial Reverte. 4ta. Edición.
SANCHEZ, Maria. Guía de la Cátedra de Bioquímica. “Integración del Metabolismo”. UCV Facultad de Medicina. Escuela de Medicina “Luis Razetti”.
STRYER, Lubert. (2007) Bioquímica. Editorial Reverte. 6ta Edición.