BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA
La insulina es una hormona polipeptídica, compuesta por 51 aminoácidos, producida y secretada por las Células β de los Islotes de Langerhans del páncreas en respuesta a elevadas concentraciones de nutrientes en la sangre. De esta manera la liberación y almacenamiento de energía durante la alimentación y el ayuno son controlados principalmente por la acción de la insulina, manteniendo así, la concentración de glucosa en sangre en niveles normales (80-105 mg/dl).
Las acciones de la insulina son inducidas por cascadas de señalización intracelular, dos vías principales de transducción son activadas por esta: la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la vía de las quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas); en cualquiera de los casos, la insulina debe unirse a su receptor para activar la cascada, este receptor es una glicoproteína localizada en la membrana celular, con actividad intrínseca de quinasas de tirosina (try), está compuesto por dos subunidades α extracelulares, unidas por puentes disulfuro a dos subunidades β transmembrana. Cuando la insulina se une a las subunidades α del receptor, este sufre cambios conformacionales que se transfieren a las subunidades β permitiendo que estas se autofosforilen por procesos de cis- y trans-.
  • Vía de señalización de las MAP quinasas:
Mediante esta vía, la insulina regula la síntesis de proteínas. Se inicia con la fosforilación en residuos de tirosina del dominio citoplasmático del receptor, lo cual promueve la asociación de la proteína Shc, que une al complejo Grb2/SOS; SOS es una factor de intercambio de nucleótidos de guanina, que unido a Grb2, cataliza la sustitución de GDP por GTP en la proteína RAS, causando que esta active a la proteína quinasa Raf-1, que junto con otras quinasa (MEK y ERK1/2) origina una cascada en la que cada quinasa fosforila y activa a la siguiente. La proteína ERK1/2 puede entrar al núcleo y fosforilar a la proteína Elk1, que regula la transcripción de ciertos genes. En otros casos, la insulina al unirse a su receptor, puede activar a IRS (sustrato del receptor de insulina), la cual une al complejo Grb2/SOS, y a partir de aquí continua igual que lo establecido anteriormente.
  • Vía de señalización de la PI3K
A través de esta vía, principalmente, la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. El receptor de insulina, activado y fosforilado, interacciona con IRS, que posee sitios potenciales de fosforilación, que al ser fosforilados por el receptor se transforman en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2, la subunidad reguladora de PI3K (p85) se une a este dominio, dando como resultado la activación de la subunidad catalítica (p110) que se encuentra cerca de la membrana, donde tiene acceso a su sustrato, PIP2, lo fosforila y genera PIP3, el cual es reconocido por las proteínas quinasas PDK1 y AKT (o PKB). AKT es fosforilada, primero por el complejo proteico PDK2 y luego por la quinasa PDK1, de esta manera se activa completamente. La enzima AKT activada regula varios efectos metabólicos de la insulina mediante la fosforilación de diversos sustratos que generalizan la respuesta.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA
Puede darse así:
  • La insulina promueve la translocación del transportador de glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, dependiendo de la activación de PI3K y de la cinasa Akt. el tráfico de GLUT4 a la membrana plasmática depende de AS160 es una proteína que en su estado no fosforilado y activo regula negativamente la actividad de las proteínas G, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis basal del transportador. AS160 es sustrato de Akt, y cuando es fosforilada por Akt, AS160 se inhibe, por lo que se incrementa el tráfico-dependiente de proteína G del transportador GLUT4 a la membrana plasmática
  • La formación de un complejo proteico entre APS/CAP/Cbl, permite la fosforilación de ésta última proteína por el IR, la cual al parecer lleva a la translocación de GLUT4
  • La activación de las PKCs atípica contribuyen a la translocación de GLUT4 inducida por la insulina.


MECANISMO DE REGULACIÓN A NIVEL DE LA INSULINA
  • Regulación a nivel del IR
  1. El pH ácido de los endosomas induce la disociación de la insulina del IR, una vez que la insulina se disocia, ésta es degradada por acción de la enzima insulinasa ácida endosomal y el IR es reciclado a la membrana celular.
  2. El número de receptores presentes en la superficie celular disponibles para la unión de la insulina
  3. PTPs citosólicas y PTPs de membrana y ambos grupos han sido identificados como reguladores de la actividad del IR, se ha encontrado que SHP-2(PTP citosolica) se une al IR ya la proteína IRS-1 y que esta unión lleva a la inactivación por desfosforilación de ambas proteínas.
  • Regulación a nivel del IRS
  1. La fosforilación en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la señal de la insulina a nivel del receptor o de proteínas río abajo de éste, alterando su actividad, desacoplando la formación de complejos proteicos y regulando su número y localización celular
  2. Modulación por interacción con proteínas SOCS. Regulan negativamente la activación del IRS, son capaces de asociarse con las proteínas IRS, alterando su estructura y su unión tanto al IR como a proteínas efectoras como lo es la PI3K. Además, se ha observado que la asociación de SOCS con IRS promueve su degradación y disminución en el número de células
  • Mecanismos de regulación río abajo de IRS.
  1. Ya que las fosfatasas de lípidos que desfosforilan los productos de la activación de PI3K están involucradas en la regulación de la vía de insulina río abajo de IRS

Elaborado por:
  • Br Andreina Acevedo
  • Br María Blanco

Bibliografía consultada:
OLIVARES, JESUS; ARELLANO, ARACELI. "Bases Moleculares de las Acciones de la Insulina".
Disponible en línea: