Mecanismos de Acción de los Hipoglucemiantes e Hipolipemiantes
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HIPOGLUCEMIANTES

Dentro del tratamiento de la diabetes existe un conjunto de medicamentos que se caracteriza por producir una disminución de los niveles de glucosa en sangre luego de su administración oral, lo que permite mantener la glicemia del paciente dentro de un rango controlado. Estos medicamentos se denominan hipoglucemiantes y abarcan seis familias bien definidas: biguanidas, sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa glucosidasa, meglitinidas e inhibidores de la dipeptil peptidasa IV.
En el tratamiento del paciente Amador A´petitus se le indicaron fármacos tanto hipoglucemiantes, (como la Metformina), como fármacos hipolipemiantes, (como la Simvastatina/Ezetimmide).
Con respecto a los medicamentos hipoglucemiantes es importante destacar que éstos pertenecen a la familia de la biguanidas, los cuales son fármacos que, usados en forma adecuada, resultan seguros y eficaces. Fundamentalmente son dos las biguanidas que han tenido uso clínico significativo: fenformina y metformina; de ellas, la que más se emplea es la metformina, por sus ventajas farmacológicas.


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Metformina: compuesto por 2 grupos metilo (CH3) unidos a un nitrógeno (N) del nucleo biguanida, se caracteriza porque no se une a proteínas, no requiere ser metabolizada por el hígado, tiene vida media corta y se elimina por vía renal. Este fármaco es muy bien tolerado por la mayoría de los pacientes ya que es 10 veces menos inductor de acidosis láctica que la fenformina, lo cual se prefiere como medicamento de primera elección en el diabético tipo 2.

Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción aun no es muy bien conocido, aunque se ha demostrado que sus efectos en la disminución de la glucosa sanguínea es debido al aumento del metabolismo de glucosa en los tejidos, sobretodo de la glucolisis anaeróbica, y a la reducción de glucosa hepática, es decir una disminución de la gluconeogénesis así como la inhibición de la absorción de glucosa y aminoácidos a nivel intestinal. Las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde alteran los sistemas de transporte. Incrementan la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos, al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor insulínico. En adipocitos y tejido muscular la metformina aumenta la translocación de los transportadores GLUT-4 desde la membrana microsómica hasta la membrana plasmática, permitiendo la entrada de glucosa al espacio intracelular, bloqueando así la regulación negativa de estos transportadores que se observa cuando la insulina actúa de manera crónica.

Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción aún no es muy bien conocido, aunque se ha demostrado que sus efectos en la disminución de la glucosa sanguínea son debidos al aumento del metabolismo de glucosa en los tejidos, sobretodo de la glucolisis anaeróbica, y a la reducción de glucosa hepática, es decir, una disminución de la gluconeogénesis así como la inhibición de la absorción de glucosa y aminoácidos a nivel intestinal. Las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde alteran los sistemas de transporte. Incrementan la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos, al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor insulínico. En adipocitos y tejido muscular la metformina aumenta la translocación de los transportadores GLUT-4 desde la membrana microsómica hasta la membrana plasmática, permitiendo la entrada de glucosa al espacio intracelular, bloqueando así la regulación negativa de estos transportadores que se observa cuando la insulina actúa de manera crónica.


La AMP-K también se encarga de fosforilar a la enzima Acetil CoA Carboxilasa, inactivándola, lo que trae como consecuencia una disminución de la concentración de Malonil CoA y por ende un descenso en la concentración de AG (Acidos Grasos) de origen endógeno, ya que esta enzima, Acetil CoA carboxilasa, es importante en la síntesis de AG, de manera que, al ser estos los compuestos principales de los TAG (TriAcilGliceroles) y lipoproteinas, también se producirá un descenso de éstos.
Como consecuencia lo de mencionado anteriormente, una disminución de la concentración del Malonil CoA provocará la modulación alostérica positiva de la enzima Acil Carnitin Transferasa I, la cual es la enzima de principal regulación en la vía de la beta-oxidación (oxidación de AG). Esto producirá un aumento en la actividad de esta enzima favoreciendo la oxidación de Ácidos Grasos en donde se obtiene Acetil CoA.
Por último la Metformina también tiene la capacidad, a través de la AMP-K, de inhibir a la HMG CoA-Reductasa (Hidroxi Metil Glutaril CoA Reductasa), principal enzima regulable en el metabolismo del colesterol, lo que inducirá a una disminución del mismo. Con esta información podemos deducir que este fármaco también posee funciones hipolipemiantes ya que induce la disminución de grasas y colesterol en los pacientes.
A diferencia de las sulfonilureas, la metformina prácticamente no ocasiona hipoglucemia ya que se considera más un antihiperglucemiante que un hipoglucemiante y no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina. Esta propiedad de no aumentar los niveles de insulina es importante en el tratamiento de los diabéticos obesos con diabetes no insulino-dependiente.


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Características farmacológicas: La Metformina se absorbe bien por vía oral, no sufre biotransformacion. Es eliminada casi por completo por orina de forma activa, el 90% de una dosis oral cada 12 horas. Debe administrarse 2-3 veces al día ya que, tiene una vida media de acción de 2 a 4 horas.

Efectos secundarios: Las reacciones adversas más frecuentes son las gastrointestinales, molestias abdominales, diarreas, nauseas e incluso anorexia. Pero a pesar de estos efectos, el más importante es la acidosis láctica que puede llegar a ser letal, pero solo aparece si se dan dosis toxicas o si se administra a pacientes que sufren de insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, enfermedad hepática o alcoholismo.



HIPOLIPEMIANTES

Son un grupo de fármacos que tiene en común actuar sobre los lípidos, por di­ferentes mecanismos, mejorando su perfil que viene dado no sólo por el descenso de algunas fracciones lipídicas (colesterol y triglicéridos) sino que, ade­más, pueden mejorar los niveles de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad o de HDL (c-HDL). También, pueden modificar el fenotipo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), haciendo de la lipopartícula (frecuente en pacientes diabé­ticos y con síndrome metabólico) una de mayor tamaño y menor densidad y, por lo tanto menos aterogénica, disminuyendo así el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.
Se ha demostrado que tanto en sujetos que no han sufrido un evento car­diovascular (Prevención Primaria) como en aquellos pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular (Prevención Secundaria), se reduce el riesgo relativo en la aparición de los eventos. Hecho que se observa principalmente en pacientes de prevención secundaria, por ello, el tratamiento hipolipemiante se emplea­rá, sin duda, en estos pacientes. En Prevención Primaria será preciso valorar el riesgo individual de desarrollar un evento cardio­vascular y valorar el costo y eficacia de la actuación far­macológica.
Al paciente, aparte del hipoglucemiante se le recetó como hipolopemiante Simvastatina 10mg/día que pertenece a la familia de estatinas, y Ezetimiba 40mg/día.



  • SIMVASTATINA


Mecanismo de Acción: En general, la Simvastatina y otros fármacos como Atorvastatina, Cerivastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina actúan como inhibidores competitivos de enzimas claves en el proceso de síntesis del colesterol en el organismo: HMG-CoA Reductasa, enzima encargada de convertir el HMG-CoA en ácido mevalónico, siendo ésta una reacción que constituye el paso limitante en la síntesis de colesterol.
Específicamente la Simvastatina tiene una estructura muy parecida a la de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) que es el sustrato de la enzima Hidroximetilglutaril-CoA Reductasa, razón por la cual actúa de forma competitiva con el sustrato por dicha enzima, a la cual inhibe cuando se fija a su sitio activo. Este mecanismo de acción eficaz del fármaco sobre la enzima es reversible.
La reducción de la síntesis de colesterol provocada por estos inhibidores ocasiona la estimulación de la síntesis de receptores de LDL y su expresión en la superficie de las células hepáticas. Como estos receptores cumplen con la función de captar a las LDL, a sus precursores como las VLDL y sus remanentes que luego por hidrólisis producen las LDL, la concentración de éstas disminuirá. Además, el colesterol captado por los receptores, es usado para la síntesis de sales biliares promoviendo así una pérdida neta de éste. Todo esto inducido por la Simvastatina que se le ha indicado al Sr Amador A´petitus.simvastina_10.jpg

Por lo tanto se dice que el hígado es el órgano diana de las estatinas aunque esta inhibición de la síntesis de colesterol y de la HMG-CoA reductasa, podría comprometer las funciones del colesterol en células extrahepáticas, incluso la síntesis de esteroides
Al paciente se le indicaron 10mg/día de Simvastatina, y es considerado que para conseguir un descenso significativo del LDL-colesterol, basta 5 mg de éstos. Por lo que se obtiene un descenso del 35% o más de los niveles del LDL-colesterol. Reduce también los niveles de triglicéridos y VLDL-colesterol en grado más variable, inconstante y no proporcional a la dosis.
Además de estas acciones, es muy probable que la Simvastatina tenga la capacidad de reducir las lesiones ateroscleróticas de ciertos vasos muy en particular las coronarias ya que al disminuir las concentraciones de colesterol, puede repercutir en una reducción de la actividad agregante plaquetaria y fibrinogénica.

Características Farmacológicas: La Simvastatina tiene la capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica, previniendo la neurodegeneración y protegiendo frente a daños como el Alzheimer.

Efectos Secundarios: Puede producir molestias gastrointestinales, aumentos ocasionales de creatín-fosfocinasa, miopatías, rabdomiólisis, miopatía mitocondrial y dermatomiositis. Puede elevar además a las aminotransferasas hepáticas como las aminotransferasas de aspartato y de alanina hasta más de 3 veces por encima de su nivel normal.


  • EZETIMIBA
Actúa de forma distinta, ya que inhibe la absorción del colesterol tanto dietético como biliar en el borde en cepillo de la mucosa intestinal. Se usa junto con cambios en el estilo de vida (dieta, adelgazamiento, ejercicio) para reducir la cantidad de colesterol y otras grasas presentes en la sangre. Puede usarse sola o en combinación con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. Es el primer fármaco hipolipemiante de acción intestinal que es eficaz en dosis pequeñas, lo cual facilita mucho el cumplimiento del tratamiento.
Mecanismo de Acción: El fármaco actúa impidiendo la captación del colesterol por los enterocitos, al inhibir de forma reversible a la proteína transportadora de colesterol NPC1L1. Experimenta glucuronidación en la luz intestinal y se acumula en el borde en cepillo a lo largo de la punta de las microvellosidades. Tanto el fármaco original como su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol a través de la luz del intestino, aunque el metabolito posee mayor eficacia. Es importante resaltar que a diferencia de otros fármacos, no posee efecto inhibidor sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil-estradiol o vitaminas liposolubles A y D.
Al reducir la concentración de colesterol que llega al hígado, los quilomicrones que regresan a éste contienen menos colesterol por partícula. El hígado responde a la reducción de colesterol y regula la señalización de los receptores de LDL aumentando su expresión, de forma que son captadas más LDL y disminuye sus niveles en sangre.
Características Farmacológicas: La Ezetimiba se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas. La disponibilidad y la actividad del fármaco no resultan afectadas por el momento de la toma durante el día o por las comidas, pero sí por la ingesta de resinas de intercambio aniónico, lo que debe tenerse en cuenta si se contempla la coadministración de Ezetimiba y resinas en pacientes con intolerancia a las estatinas. Es metabolizada de inmediato por glucuronidación, tanto en el intestino como en el hígado. El metabolito completa varias veces el círculo enterohepático, por lo que una sola dosis diaria de ezetimiba mantiene su actividad durante casi 24h. Finalmente se elimina por vía biliar y heces (78%) y orina (11%).
Efectos Secundarios: No se debe usar en caso de hepatopatía moderada o grave, obstrucción biliar o caso de hipersensibilidad a los componentes del fármaco. Es importante tener precaución en pacientes con episodios diarreicos. Su uso con fibratos puede elevar el riesgo de colelitiasis. Puede ocasionar disnea, apnea, cansancio extremo, pérdida del apetito, heces grasa, entre otros.


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En conclusión, el tratamiento combinado de estos hipolipemiantes ha demostrado ser un buen mecanismo de acción para disminuir los niveles de las concentraciones de lípidos en el organismo. En el caso de nuestro paciente que presenta Hipercolesterolemia, la Ezetimiba disminuye la absorción del colesterol a nivel intestinal y por mecanismos ya explicados una leve disminución de niveles plasmáticos de LDL; por otra parte las estatinas, en este caso la Simvastatina inhibe de forma competitiva a la enzima HMG-CoA Reductasa, disminuyendo la biosíntesis de colesterol ya que la enzima cataboliza la reacción limitante de esta vía. Se observa un importante descenso de los niveles de LDL y aumento de las HDL. Promoviendo así, que haya un menor riesgo de que el Sr. A´Petitus sufra de enfermedades cardiovasculares.



Bibliografia:
Florez Jesús.Farmacología Humana.3era Edición.Barcelona:Editorial Masson.1997

Realizado por:
Br. Michell Arevalo
Br. Ma. Alexandra Arevalo
Br. Johanna Alvarez